缔码生物马东晖博士:聚焦肿瘤免疫,加速抗体药物研发进程

2021/07/09 411

“创新药的开发是一个耗时长而且耗资巨大的流程,整个价值链条可以分为多个价值节点,其中包括临床前先导抗体分子发现,临床候选分子确定,CMC生产工艺开发,IND申报,临床阶段验证和最终产品上市。因为价值链条长,投入高,风险巨大。目前大分子药的产品开发在很多情况都是一个多个公司分工协作的系统工程。外包服务,分工协作以及收购并购成为药企加快产品推进的主要方案。” 马东晖博士在专访中谈到。


由万怡医学发起举办的2021第三届肿瘤免疫治疗领袖峰会将于8月27-28日广州融创万达嘉华酒店盛大召开。在会议召开前,大会组委特别邀请到马东晖博士进行了个人专访。


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马东晖博士

缔码生物创始人


马东晖博士于2002年获得新加坡国立大学博士学位后进入美国约翰霍普金斯和马里兰大学医学院完成博士后训练。2008年加入OriGene Technologies Incorporation负责公司抗体研发和市场运营管理。2019年8月创立苏州缔码生物科技有限公司,并获得华泰紫金,国仟创投和致和康道天使轮投资。公司主要聚焦于抗体药临床前先导抗体分子发现,公司独创的DimAb B细胞种子库技术平台可以在2个月之内获得大量先导抗体分子。  







Q

在肿瘤免疫治疗中,抗体起到了举足轻重的作用,但仍然面临着诸多挑战,能否请您谈谈抗体在肿瘤免疫治疗中面临的挑战有哪些?  

A

马博士:肿瘤免疫治疗是肿瘤治疗方案的新方向。开发一个创新肿瘤药的时间周期极长,资金投入极大,风险极高(10年和20亿美金的投入)。目前很多情况下抗体新药的研发不再可能是完全由单独一个公司完成。国际大药企现在更多通过外包服务或收购整合的方式搭建自己的产品管线。生物药的研发在很多情况下可以分割成多个专业性板块,每个板块都有一批聚焦的CRO公司提供服务。随着产业结构的变化,现在也诞生不少轻资产运行的虚拟生物药公司,他们会在资本市场募集一大笔资金,选择好靶点后全部产品开发工作都会外包出去。当前CDMO和临床CRO产业已经成为热门赛道,有一大批专业的公司。但是聚焦于生物药临床前开发的公司并不多而且很多并没有很好的平台。缔码生物的DimAb平台的独特技术优势在临床前先导抗体分子的发现方面将会有巨大的施展空间。目前临床前先导抗体分子开发是一个巨大的未满足市场。先导抗体分子发现的主要需求体现在以下几个方面:1. 中国的众多BioPharma公司由最开始的聚焦Biosimilar市场到快速跟进临床证明有好的初步疗效的创新靶点。如何快速拿到先导抗体分子推进到临床成为竞争焦点。2. 随着更多肿瘤免疫新靶点的发现,快速开发这些全新靶点的先导抗体分子并验证临床有效性成为迫切需求。3.双功能,多功能创新抗体分子组合成为生物药下一个爆发点。因为一些常用组合分子的专利限制,一些老靶点的先导抗体分子开发也形成需求市场。4. 针对已有靶点的差异化产品开发也有强大需求。5.生物药的新分子构象和治疗方案。例如ADC偶联抗体分子,CAR T-细胞治疗,核素标记的抗体分子,TCR-like抗体分子,等。

同时临床前先导分子发现市场的几个核心痛点问题也是非常明显:1. 开发时间漫长。业界常用的杂交瘤技术平台总体开发时间至少需要8个月左右。2. 开发结果的不确定性。因为单抗的开发是一个生物学研发项目,研发结果存在一定的不可预期性。3. 直接引进临床阶段管线。即便投入巨大,也并不能保证最终成药的可能性,因此风险巨大。4. 如何有效管理外包公司需要实时跟踪进度,耗费大量沟通成本。5. 目前的一些头部CRO公司提供的服务多而不聚焦,在临床前先导分子发现方面技术开发能力有限。

Q

据了解,缔码生物是一个专注于肿瘤免疫产品和服务的重组单克隆抗体研发公司,公司拥有独创的DimAb®重组单克隆抗体技术,能否请您简单介绍下此项技术及其优势?

A

马博士:DimAb作为一种单B细胞重组单抗基因克隆平台是现在业界最为先进的抗体基因克隆技术。DimAb重组单抗平台可以直接从免疫动物B细胞获取抗体IgG基因序列,我们的平台不再受限于物种,因此我们可以开发鼠,兔,人,羊驼等多种属抗体分子。这个技术相较于常规杂交瘤平台的竞争优势主要体现于以下几方面的竞争优势:1. 根据我们过去的项目开发结果总结,DimAb平台的总体成功率比杂交瘤平台成功率更高。2. DimAb平台每个项目获得的有效克隆数是杂交瘤平台成百上仟倍。小鼠杂交瘤平台在多个步骤中会大量损失有效B细胞克隆(B细胞和骨髓瘤融合阶段的物理化学试剂杀伤;融合后杂交瘤基因组不稳定,在筛选中丢失,等)。3. DimAb项目一次性获得IgG基因序列,而杂交瘤筛选还需要在获得瘤之后再进行抗体基因克隆,整个流程长,而且杂交瘤基因克隆具有一定的挑战性(我们过去经常发现在杂交瘤中含有骨髓瘤没有完全消除的轻链假基因会干扰克隆过程)。4. DimAb没有多轮的杂交瘤亚克隆过程,整体克隆时间更短(DimAb 3-4个月Vs 杂交瘤 6-8个月)。

噬菌体展示平台在药企新先导分子的发现上也是一种应用十分广泛的平台技术。虽然药王阿达木抗体是噬菌体展示库成功开发的一个治疗性抗体,但是噬菌体展示库的限制和瓶颈还是非常明显的。1.抗体分子在噬菌体平台上大多是以scFv构象展示,这种构象有别于抗体的天然形态,因此最终在筛到好的结合分子后,还需要再回复到天然构象形式,这个过程有可能会导致成药性的问题。2. 噬菌体库容量大是优势,可以给我们更多机会筛选到好分子,但是高库容量也意味着高背景分子的干扰。有一些低亲和力分子如果对于噬菌体本身的扩增影响小会相对更容易筛选出来。3. 2017 Adimab的科学家对137种FDA已经批准的抗体药一些在临床后期研究的抗体分子进行了12项可成药性指标分析,发现噬菌体展示平台获得的抗体很多有超过三个以上指标的问题,但是抗体分子来源于哺乳动物B细胞的分子可成药性比例更高。

针对肿瘤免疫靶点先导分子发现的核心痛点问题,缔码生物的DimAb B细胞种子库平台也从以下几个方面为客户提供全新解决方案。1. 我们的千兔抗体开发计划可以直接提供给客户至少三个以上预先自主开发验证好的先导抗体分子。客户可以在下单后第二天就拿到抗体进行检测和验证。这样会直接减少至少一年开发时间和先期投入成本。2. 我们的合作方式多样化。针对每个已开发分子,客户可以选择靶点非独家和独家合作模式或者共同开发模式。3. 我们现阶段主要聚焦于兔DimAb平台,兔DimAb的一个巨大技术优势是在我们开发出先导抗体分子的同时,可以冻存大量的B细胞种子库。如果客户需要更多先导抗体分子,后续我们可以随时复苏冻存的B细胞重新进行新一轮筛选,这一过程仅仅只需要45-60天。通过我们的技术平台缔码生物可以帮助药企客户节省接近一年的研发时间,前期投入成本和风险。

Q

此外,缔码生物搭建了一种全新的兔重组单克隆抗体B细胞种子库制备平台DimAb™,能够开发出更具挑战性的肿瘤免疫靶标的重组单抗产品兔源抗体,相较于常见的鼠源抗体,兔源抗体的特征有哪些呢?

A

马博士:缔码生物的DimAb技术平台是基于单B细胞的抗体基因克隆技术。因为这个平台可以直接获取培养B细胞的抗体IgG基因序列,我们可以应用它开发各种物种来源的抗体基因。在早期阶段,我们主要会聚焦于兔DimAb平台的开发和应用。在过去的几十年,众多的治疗性单抗主要来源于鼠单抗平台,这个主要得益于1975 G. Kohler 和 C. Mistein开发并免费公开鼠骨髓瘤细胞融合技术。虽然兔多抗一直在科研市场应用广泛,但是因为缺乏兔骨髓瘤细胞,直到上世纪90年代中期才由美国Loyola大学的Katherine Knight教授实验室开发出来并技术转让给Epitomics公司。因为专利限制,使得兔单抗平台一直不能在抗体药开发领域获得发展。这个僵局在2019年和2020年随着FDA的连续两款兔来源治疗性抗体的批准而得以突破(诺华的Beovu治疗老年湿性黄斑病变的抗体药和Veypti 丹麦灵北制药治疗偏头痛的抗体药)。这两大突破再一次激起了生物药领域对于用兔作为免疫载体开发抗体药的热情。相较于鼠单抗平台,兔作为免疫动物有多项特殊优势。1.兔的B细胞成熟过程,具有更为复杂的抗体基因亲和力熟化过程。它们不但有常规的CDR区SHM机制同时也会利用基因转换模式,把那些平时不太应用的抗体基因序列作为供体基因序列贡献到CDR区从而增加多样性。通过这些独特的机制,通过兔更有可能开发出亲和力高的抗体序列。2. 初级兔B细胞抗体基因序列多样性的形成过程有别于小鼠,兔通过阑尾和肠道中的淋巴小结节B细胞和肠道中的菌群相互作用而增加初级抗体基因库的多样性。而小鼠则是通过骨髓中B细胞抗体基因的随机重组而构建初级抗体基因库的多样性。根据研究报道,针对同样抗原免疫的兔和鼠B细胞次级抗体基因库二代测序分析结果发现,序列分析显示75%的兔抗体CDR区序列为仅出现一次的特异性序列,而鼠只有25%的CDR区是特异的。另外,免疫一只兔可获得的B细胞总数是小鼠的接近100倍,相当于同时免疫了100只小鼠。这些特点也为我们构建DimAb B细胞种子库提供了非常好的基础。3. 针对半抗原,小分子,以及点突变或修饰特异性抗体的开发,兔系统也有自己独特的优势。其中一个可能的原因是兔抗原呈递细胞有5种CD1亚型,而老鼠只有一种。在我们过去单抗开发的研究中我们观察到我们可以非常容易的开发出针对点突变,磷酸化,糖或其它修饰特异性的抗体。但是应用鼠平台几乎是非常困难。这个独特的特性可以让我们用兔平台非常有效的开发一些肿瘤相关的特殊抗体。基于以上因素,我们现阶段主要聚焦于兔DimAb单抗平台的开发和应用。

Q

传统药企从最初找到靶点到最后确定临床前候选抗体分子,整个周期需要一年至两年之久,针对于如何帮助药企提升先导抗体分子的临床前研发的速度,能否请您分享下您的观点和看法呢?

A

马博士:创新药的开发是一个耗时长而且耗资巨大的流程,整个价值链条可以分为多个价值节点,其中包括临床前先导抗体分子发现,临床候选分子确定,CMC生产工艺开发,IND申报,临床阶段验证和最终产品上市。因为价值链条长,投入高,风险巨大。目前大分子药的产品开发在很多情况都是一个多个公司分工协作的系统工程。外包服务,分工协作以及收购并购成为药企加快产品推进的主要方案。大型药企资金雄厚但是内部研发效率低,针对临床前分子发现外包给专业公司成为趋势。但是这种模式的痛点问题在于效率低下,风险大和时间成本高。缔码生物的DimAb B细胞种子库平台在临床前分子发现方面有独特的优势,我们的开发时间更短,效率更高而且成本更低。因为有这些技术和平台优势,我们会聚焦自主孵化所有的肿瘤免疫靶点,快速开发先导抗体分子和相对应的DimAb B细胞种子库。通过这样一种完全创新的临床前分子发现技术平台,我们可以颠覆以前的纯外包服务模式,有效减低药企的研发投入和时间成本。在不远的未来,我们的目标是通过自主孵化产品的模式完全改变现有CRO定制服务方案,提速药企新药发现的推进速度。

马东晖博士将于8月28日在2021第三届肿瘤免疫治疗领袖峰会上做主题报告:“DimAbTM单克隆抗体种子库和针对BCMA靶点治疗性抗体的开发”。欢迎广大专家学者参会交流!


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