双膦酸盐是把「双刃剑」,安全规范使用细则请牢记!

2021/11/26 520

编者按双膦酸盐虽常用,但不是让你随便用!


众所周知,骨质疏松症已成为严重影响国人健康的慢性病之一。据统计,65岁以上人群的患病率可达到32.0%[1]。


双膦酸盐类药物是人工合成的焦磷酸盐类似物, 通过抑制破骨细胞活性发挥抗骨吸收的作用。作为一线用药,双膦酸盐类药物是临床首选抗骨质疏松药物[2]。


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但对于骨质疏松症的患者来说,安全用药和合理治疗同等重要。今天我们就来聊聊如何安全用好双膦酸盐,希望能对大家有所帮助!


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双膦酸盐演变发展概述


双膦酸盐能特异地与骨质中的羟基磷灰石结合,浓集于骨骼,并在骨表面保留长达数月至数年,抑制骨吸收、增加骨密度,是临床应用较多的骨吸收抑制剂,多用于各类骨疾患及钙代谢性疾病(如原发性骨质疏松、继发性骨质疏松、变形性骨炎等)[3]。


目前,根据上市时间或作用强度,双膦酸盐类药物可分为3代。


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第一代:不含氮双膦酸盐


(1)依替膦酸钠


对体内磷酸钙有较强的亲和力,能抑制人体异常钙化和过量骨吸收,但抑制骨吸收作用较弱,使用时要求剂量较高,长期使用可导致骨软化。


(2)氯屈膦酸钠


抗骨质吸收作用强度是依替膦酸钠的10倍,而抑制骨矿化作用减小,克服了依替膦酸钠的缺点,成为使用最广泛的第一代双膦酸盐类药物。


第二代:含氮双膦酸盐


(1)帕米膦酸钠


抗骨质吸收的作用明显优于第一代双膦酸盐,比依替膦酸钠抗骨质吸收作用强100倍。


(2)阿仑膦酸钠


抗骨质吸收能力是依替膦酸的1000倍,适用于成人骨质疏松的治疗,以预防髋部和椎体骨折。


第三代:具有杂环结构的含氮双膦酸盐


(1)伊班膦酸钠


是目前适应证最广的双膦酸盐药物,其特点是高效、作用时间长、低毒、使用方便、可以长间歇给药等。


(2)利塞膦酸钠


抗骨吸收作用更强,毒副作用小,具有很好的临床应用前景,用于预防和治疗绝经后骨质疏松症与糖皮质类固醇性骨质疏松的防治。


(3)唑来膦酸钠


可用于控制恶性肿瘤骨转移、治疗绝经后骨质疏松症、恶性高钙血症等。


在骨质疏松规范治疗中,第三代双膦酸盐类药物因其具有强大的抗骨质吸收作用,能够明显提高骨密度、降低椎体和髋部骨折发生的危险性,临床应用越来越广泛[3]。


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双膦酸盐在骨质疏松中的应用



在使用双膦酸盐过程中,医务工作者一定要及时评估疗效的主要指标(降低骨折发生率)及次要指标(骨密度及骨转换标志物)[4-7]。


(1)阿仑膦酸盐


用于男性骨质疏松症和长期服用糖皮质激素导致的骨质疏松症的治疗药物,有明显提高骨密度和明显降低椎体和髋部骨折的危险性的效用,但长时间口服可能会出现上消化道刺激症状。


给药方式为口服,但依从性相对比较差,具体用法:

①口服片剂10m/d或70mg/周,清晨空腹、纯水或无钙或极低含量钙的饮用水250mL送服,服后保持直立或坐位,避免平卧位,至少30min后进餐。

②联合维生素D2800U更有利于维生素D摄入不足的患者。


(2)利塞膦酸盐


用于预防和治疗绝经后骨质疏松症,也可用于治疗由于糖皮质激素引起的骨质疏松症,能明显降低椎体和髋部骨折的危险性。


对于绝大部分患者来说,阿仑膦酸钠5年、唑来膦酸3年后停药不会明显增加骨折的风险;而高骨折风险的患者(如股骨颈T值≤-2.5且高龄)可能受益于继续治疗,应用唑来膦酸者可在治疗6年后酌情进入药物假期,对于应用利塞膦酸钠治疗的患者,应考虑更短的药物假期,停药超过1年可能导致高骨折风险发生。


给药方式为口服,具体用法:口服,5mg/d或35mg/周,服法与阿仑膦酸盐类同。


(3)伊班膦酸钠


有明显降低椎体骨折危险性的效用,研究显示:不同的给药方式可分别提高绝经后骨质疏松症患者髋部骨密度12%和18%,服用3年后,脊柱骨折的发生率减少了约50%。但到目前为止,并没有明确的研究证实伊班膦酸盐可降低髋部骨折风险。


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给药方式主要分为静脉注射及口服两种,不同的给药方式对骨质疏松均有较好的疗效,具体用法:

①口服:2.5m/d或间歇服用每3个月中隔日服用20mg( 总剂量: 3个月中共服12次,每次20mg) ,或服用150mg/月,服用方法与阿仑膦酸盐要求类同;

②注射:2mg/每2个月或3mg/每3个月,静脉注射。


(4)唑来膦酸盐


有明显提高骨密度和明显降低椎体和髋部骨折的危险性,用于防治髋部骨折时也可取得良好的效果。药物的依从性好,吸收率和安全性较高。


给药方式主要为静脉注射,具体用法:每年1次5mg( 每支容积100mL) ,至少15min以上缓慢静脉输入,注意供给充足水分。


需要特别注意的是:静脉注射唑来膦酸盐可引起急性药物反应,大多可以自愈,主要以发热为主,可伴有寒颤和感冒样症状(如肌肉酸痛、疲劳)。通常注射2~3d内反应最为明显,持续时间多小于3d,急性反应强度与唑来膦酸盐浓度呈剂量依赖性,主要发生于首次使用唑来膦酸盐类药物的患者,后续给药过程中很少再次发生。


(5)羟乙基膦酸盐


目前仅少数国家批准使用防治绝经后骨质疏松。


(6)帕米膦酸盐和双氯膦酸盐 


目前仅少数国家批准使用防治绝经后骨质疏松。


双膦酸盐治疗的疗程及效果评估



骨质疏松是需要长期治疗的慢性衰老性相关性疾病,而其药物治疗疗程的确定则是在临床安全性基础上,达到最大效益和维护效益所需的剂量和时间。


(1)用药疗程


一般需要3~5年,根据疾病的严重性有的需要5~10年或更长,亦有主张长期治疗。按病理生理基础,药物治疗对修复、重建和维持发挥作用[6]。


美国骨质疏松防治委员会推荐:对已接受双膦酸盐初始治疗3~5年的患者进行综合评估,根据结果决定是否停用[8] 。


Villa等按照骨折风险高低对患者进行分层,提出:

①对于中低等骨折风险的患者 (骨密度T值≥-2.5、无骨折危险因素、无脊柱或髋部骨折史且BTMs水平较低),接受3~5年双膦酸盐治疗后可进入药物假期;停药期间需每1~3年进行评估,包括测定BMD、BTMs以及骨折风险的再评估等;

②对于高骨折风险的患者 (骨密度T值<-2.5、有骨折史、BTMs水平较高或正在接受大剂量激素治疗),至少需维持10年(口服) 或者6年(注射) 之后,经评估酌情进入药物假期[9]。


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(2)效果评估的指标


在规范的骨质疏松治疗持续一段时间后,需要对其治疗效果进行评估,以便于及时调整治疗方案:

①骨吸收标志物下降: 是早期治疗有效的信号,口服治疗后2~3个月如下降<30%,应检查用药是否得当或已服用;

②BMD增加: 治疗期间应每年检测1次,有试验显示即使BMD未见增加,也有降低骨折风险; 假如治疗1年后BMD不增加,应考虑: A)未服药物; B)未按规范服药; C)可能对该药物无治疗反应; D)可能存在继发性病因,如未被诊断的恶性肿瘤;

③骨折率下降(椎体和非椎体) ;

④骨质疏松性骨痛减轻 (次要评估指标) ;

⑤生活质量和活动能力增加(次要评估指标) ; 

⑥住院时间减少。


双膦酸盐的副作用及禁忌症



双膦酸盐是一类耐受性良好的药物,副反应少见或罕见,但仍有些问题要积极关注,比如[5-7]:

①低钙血症: 多发生于静脉给药尤其在快速或大剂量静脉输注双膦酸盐或同时并用氨基糖苷类抗生素时;

①矿化障碍: 大剂量羟乙基双膦酸盐长期应用(>6个月) 时可导致骨软化;

③胃肠道副反应: 如阿仑膦酸盐,出现恶心、呕吐、上腹痛和其他非特征性腹部症状;

④急性相反应: 多见于静脉输注双膦酸盐后,发生率不明,不需特殊治疗;

⑤肾功能影响: 主要发生于静脉注射给药方式,大量钙离子和双膦酸盐形成复合物聚于肾内引起损伤;

⑥下颌骨坏死( ONJ) : 在骨质疏松应用双膦酸盐患者ONJ极为罕见,发病率约1/10000,与双膦酸盐的关系不明;

⑦非典型股骨骨折: 虽有见于应用双膦酸盐的病例,但不能证明与其有关,可能系骨质疏松本身所致;

⑧其他副反应: 个案报道有眼部炎症、视、嗅、听觉异常,血细胞减少等。


禁忌证: 双膦酸盐可通过胎盘及乳汁分泌,可能会影响胎儿和新生儿,所以孕妇、哺乳期妇女原则上是禁用的。


双膦酸盐从发现到应用于临床,经历了漫长的时间,对其结构、活性、作用机制的研究引领骨质疏松领域治疗理念的不断更新。相信随着越来越多的药物基础试验与临床研究,可以让我们更加深入地了解每种药物的抗骨质疏松作用位点及机制,给临床医生提供更多更有效的药物剂型选择,指导医生为患者制定最有利的用药方案。

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END

参考文献:

[1]国家卫生健康委 中国骨质疏松症流行病学调查,2018年

[2]夏维波,双膦酸盐在骨质疏松症的应用:回眸中国20年,中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.1674-2591.2018.06.001

[3]张萌萌,双膦酸盐的今昔与思考.中国骨质疏松杂志,1006-7108(2017)03.0381-07

[4]谢青青,李梦兰,周菊,帅世全,双膦酸盐抗骨质疏松症研究进展,西部医学,1672-3511.2021.02.030

[5]张禄锴,马剑雄,李风波,马信龙.双膦酸盐类药物治疗骨质疏松症的研究进展,中华老年骨科与康复电子杂志,2096-0263.2017.03.010

[6]朱汉民,双膦酸盐和骨质疏松,中国实用内科杂志,1005 -2194( 2011) 07 -0517 -04

[7]曹海玲,张一娜,双膦酸盐治疗原发性骨质疏松症疗程的研究进展,中华老年多器官疾病杂志,1671-5403.2019.04.064

[8]Adler RA, El-Hajj Fuleihan G, Bauer DC, et al. Managing osteo- porosis in patients on long-term bisphosphonate treatment:report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research[J]. J Bone Miner Res, 2016, 31( 1):16- 35. DOI:10. 1002 / jbmr. 2708.

[9]Villa JC, Gianakos A, Lane JM. Bisphosphonate treatment in osteoporosis:optimal duration of therapy and the incoporation of a drug holiday[ J]. HSS J, 2016, 12:66 - 73. DOI:10. 1007 / s11420-015-9469-1.

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