非霍奇金淋巴瘤是十大恶性肿瘤之一?罪魁祸首在这里!

2022/01/07 921

淋巴瘤按照瘤细胞分为非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)两类,而非霍奇金淋巴瘤是常见十大恶性肿瘤之一,同样是淋巴瘤,为何差别如此大呢?今天我们就来详细地了解一下。


非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 代表一组不同生物学和预后的异质性恶性肿瘤起源于淋巴组织,主要是淋巴结的肿瘤。


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病因


NHL可由染色体位、感染、环境因素、免疫缺陷状态和慢性炎症引起。


染色体异位

染色体位和分子重排在许多淋巴瘤的发病机制中起着重要作用,并与组织学和免疫表型相关。


t(14;18)(q32;q21)位是NHL最常见的染色体异常。这种位发生在滤泡性淋巴瘤的85%和高级别NHL的28%。这种位导致染色体18q21带的bcl -2凋亡抑制癌基因与染色体14q32带内免疫球蛋白(Ig)位点的重链区并置。


t(11;14)(q13;q32)位与套细胞淋巴瘤具有诊断性非随机相关性。这种位导致bcl -1(cyclin D1/PRAD 1)的过表达,它是染色体带11q13上的细胞周期调节因子。


8q24位导致c-myc失调。这种情况常见于高级别小的非裂性淋巴瘤(Burkitt和非Burkitt型),包括那些与HIV感染有关的淋巴瘤。


t(2;5)(p23;q35)位发生在核磷蛋白(NPM)基因和间变性淋巴瘤激酶(ALK1)基因之间。它导致了在大多数间变性大细胞淋巴瘤中发现的异常融合蛋白的表达。


两种染色体位,t(11;18)(q21;q21)和t(1;14)(p22;132)与黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤相关。更常见的(即t[11;18][q21;q21]是将凋亡抑制剂AP12基因与MALT1基因异位,导致一种异常融合蛋白的表达。另一个位t(1;14)(p22;132)涉及bcl -10基因位到免疫球蛋白基因增强子区域。


感染

一些病毒与NHL的发病机制有关,可能是因为它们能够诱导慢性抗原刺激和细胞因子失调,从而导致不受控制的B或T细胞刺激、增殖和淋巴瘤发生。爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV)是一种DNA病毒,与伯基特淋巴瘤(尤其是非洲的地方病形式)、霍奇金病、免疫功能低下患者的淋巴瘤和鼻窦淋巴瘤有关。


人类T细胞白血病病毒1型(HTLV-1)通过激活T辅助细胞的逆转录引起潜在感染。大约5%的携带者会发展成成人T细胞白血病或淋巴瘤。


丙型肝炎病毒(HCV)与克隆性B细胞扩增和某些NHL亚型(即淋巴浆细胞淋巴瘤)的发展有关。


幽门螺杆菌感染与原发性胃肠道(GI)淋巴瘤,特别是胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤的发展有关。


环境因素

与NHL发展相关的环境因素包括化学品(例如杀虫剂、除草剂、溶剂、有机化学品、木材防腐剂、灰尘、染发剂)、化学疗法和辐射暴露。


免疫缺陷状态

先天性免疫缺陷状态(例如,严重联合免疫缺陷病)、获得性免疫缺陷状态(例如,AIDS)和诱导性免疫缺陷状态(例如,免疫抑制)与NHL的发病率增加有关,其特征是结外受累的发生率相对较高,尤其是胃肠道,并且具有侵袭性组织学。在大约6%的AIDS患者中可以观察到原发性CNS淋巴瘤。


乳糜泻与恶性淋巴瘤的风险增加有关。乳糜泻患者患淋巴组织增生性恶性肿瘤的风险取决于小肠组织病理学。[1]


慢性炎症

在自身免疫性疾病患者中观察到的慢性炎症,如干燥综合征和桥本甲状腺炎,促进了MALT的发展,并使患者易患随后的淋巴系统恶性肿瘤。桥本甲状腺炎是23%-56%的原发性甲状腺淋巴瘤患者的先天性疾病。


体格检查


(1)低级别淋巴瘤产生外周淋巴结肿大、脾肿大和肝肿大。在大约40%的患者中观察到脾肿大;脾脏是就诊时受累的部位。


(2)中级和高级淋巴瘤会产生以下体格检查结果:

①快速生长和肿大的淋巴结持续肿大

②脾肿大

③肝肿大

④腹部大肿块:这通常发生在伯基特淋巴瘤中

⑤睾丸肿块

⑥皮肤病变:病变与皮肤T细胞淋巴瘤(蕈样真菌病)、间变性细胞淋巴瘤和血管免疫细胞淋巴瘤有关。[2]


疑似NHL患者的实验室检查应包括以下内容:

(1)CBC计数:在早期疾病中是正常的;在更晚期的阶段,表现出贫血、血小板减少症/白细胞减少症/全血细胞减少症、淋巴细胞增多症、血小板增多症;

(2)血清化学研究:显示LDH和钙水平升高,肝功能检查异常;

(3)血清β2-微球蛋白水平:可能升高


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(4)HIV血清学:特别是在具有弥漫性大细胞免疫母细胞或小的非切割组织学的患者中

(5)人类T细胞嗜淋巴细胞病毒-1血清学:用于成人T细胞白血病/淋巴瘤患者

(6)乙型肝炎检测:计划接受利妥昔单抗治疗的患者中


怀疑患有NHL的患者应进行以下影像学检查:

(1)胸片

(2)上消化道系列小肠随访:头颈部受累患者和胃肠道原发病变患者

(3)颈部、胸部、腹部和骨盆的CT扫描

(4)PET扫描

(5)骨扫描:仅适用于骨痛、碱性磷酸酶升高或两者兼有的患者

(6)睾丸超声检查:用于睾丸原发病变男性患者的对侧睾丸

(7)多门控采集 (MUGA) 扫描:用于考虑接受蒽环类药物治疗的患者

(8)脑/脊髓MRI:用于疑似原发性中枢神经系统淋巴瘤、淋巴瘤性脑膜炎、椎旁淋巴瘤或淋巴瘤累及椎体[3]


NHL的诊断依赖于适当的组织活检后的病理学确认。以下是疑似NHL病例的病理检测:

(1)骨髓穿刺和活检:用于分期而非诊断目的

(2)切除淋巴结活检(结外活检):用于淋巴瘤方案研究


对有以下情况的患者进行腰椎穿刺进行脑脊液分析:

(1)弥漫性侵袭性NHL伴骨髓、硬膜外、睾丸、鼻旁窦或鼻咽受累,2个或更多结外病变部位

(2)高级别淋巴母细胞淋巴瘤

(3)高级别小非裂解细胞淋巴瘤

(4)HIV相关淋巴瘤

(5)原发性中枢神经系统淋巴瘤

(6)神经系统体征和症状


NHL的治疗因各种因素而异。常见的疗法包括:

(1)化疗:最常见;通常联合方案

(2)生物制剂(如利妥昔单抗、奥比妥珠单抗、来那度胺):通常与化疗联合使用

(3)放射治疗

(4)骨髓移植:在复发性高危疾病中的可能作用

(5)嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法:复发或难治性大B细胞淋巴瘤

(6)放射免疫疗法

(7)输血制品

(8)抗生素


药物治疗


用于NHL的药物包括:

(1)细胞毒剂(例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、氟达拉滨、普拉曲沙、奈拉滨、依托泊苷、米托蒽醌、阿糖胞苷、苯达莫司汀、卡铂、顺铂、吉西他滨)[4]

(2)组蛋白去乙酰化酶抑制剂(例如伏立诺他、罗米地辛、贝立司他)

(3)集落刺激因子生长因子(例如,阿法依泊汀、α达泊汀、非格司亭、培非格司亭)

(4)单克隆抗体(例如,利妥昔单抗、替伊莫单抗、阿伦单抗、奥法木单抗、奥滨尤妥珠单抗、帕博利珠单抗)

(5)mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶点)激酶抑制剂(例如,替西罗莫司)


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糖皮质激素导致淋巴细胞溶解,这导致它们用于治疗急性淋巴细胞白血病 (ALL)、多发性骨髓瘤和 NHL。这些药剂还用作辅助止吐剂,以减少与肿瘤相关的血管源性水肿,以及作为预防药物以防止与某些化疗药物相关的超敏反应。[5]


抗代谢物通过抑制在DNA合成中很重要的酶而导致肿瘤细胞死亡。生物反应调节剂控制患者免疫系统对肿瘤细胞、感染生物体或两者的反应。


蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)

(1)免疫调节剂(例如,干扰素 alfa-2a 或 alfa-2b)

(2)皮质类固醇(如地塞米松、泼尼松)


手术治疗


NHL的手术干预是有限的,但在特定情况下(例如,胃肠道淋巴瘤)是有用的,特别是在局部疾病或存在穿孔、阻塞和大出血风险的情况下。


总结


多种化疗药物对非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 具有活性,可以单独使用或联合使用,具体取决于疾病的组织学和分期以及患者是否可以耐受化疗。此外,目前有几种生物疗法可用于这些患者,包括干扰素、利妥昔单抗和放射性标记抗体[6]。


参考文献:

[1]Elfstrom P, Granath F, Ekstrom Smedby K, et al. Risk of lymphoproliferative malignancy in relation to small intestinal histopathology among patients with celiac disease. J Natl Cancer Inst. 2011 Mar 2. 103(5):436-44.

[2]Hsia CC, Howson-Jan K, Rizkalla KS. Hodgkin lymphoma with cutaneous involvement. Dermatol Online J. 2009 May 15. 15(5):5.

[3]QY, Foucar K. Bone marrow involvement by Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. Hematol Oncol Clin North Am. 2009 Aug. 23(4):873-902.

[4]Horvath B, Demeter J, Eros N, et al. Intravascular large B-cell lymphoma: Remission after rituximab-cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone chemotherapy. J Am Acad Dermatol. 2009 Jul 24.

[5]Rossi M, Pertovaara H, Dastidar P, et al. Computed tomography-based tumor volume in non-Hodgkin lymphoma: clinical correlation and comparison with magnetic resonance imaging. J Comput Assist Tomogr. 2009 Jul-Aug. 33(4):641-9. 

[6]Watanabe T, Tobinai K, Shibata T, et al. Phase II/III Study of R-CHOP-21 Versus R-CHOP-14 for Untreated Indolent B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma: JCOG 0203 Trial. J Clin Oncol. 2011 Oct 20. 29(30):3990-8.

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