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    • 身体发出的5个“信号”说明肝脏受损了，尤其是这9类人需要特别注意！

    2022/09/21 894

    肝脏虽然是消化系统最重要的脏器之一，但也是容易受多种因素影响而出现损伤的脏器。一旦受损，对患者的健康和相关疾病的治疗影响非常大。


    在众多导致肝脏损伤的原因中，除了熬夜、喝酒外，药物也是导致肝脏损伤常见且重要的原因。

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    来源：摄图网


    那么，如何早期识别肝脏是否受损？肝脏损伤后常见的表现有哪些？哪些人容易出现肝脏损伤？相信很多人并未完全掌握。下面我们就来详细聊聊相关知识，希望能对大家有所帮助！




    什么是药物性肝损伤？


    随着各种新型药物不断上市、用药种类逐渐增多、联合用药的比例增加以及人们保健意识的增强，药物性肝损伤越来越引起广大临床医师的重视[1]。

    据相关统计显示：药物性肝损伤患者在我国肝病患者中所占比例不断增加，普通人群中每年药物性肝损伤的发生率至少为23.80/10万人，高于西方国家[2]。

    所谓的药物性肝损伤（DILI），主要是指在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤，亦称为药物性肝病[3]。
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    图片来源：医会宝编辑部


    在临床上，常根据发病机制、病程和受损靶细胞类型对DILI进行分型，如[3-4]：

    （1）依据发病机制，可分为：
    ①固有型DILI（较少见）：具有可预测性，与药物剂量有关，个体差异不明显，潜伏期短；
    ②特异质型DILI（较常见）：具有不可预测性，与药物剂量无明显相关性，个体差异性明显，临床表现多样化。

    （2）依据病程，可分为：

    ①急性DILI：发生6个月内，肝功能恢复正常，通常无特异性，无明显影像学和组织学肝功能损伤证据；

    ②慢性DILI：发生6个月后，肝功能仍持续异常，或仍存在门静脉高压和慢性肝损伤的影像和病理组织学改变。


    （3）依据受损靶细胞，可分为：

    ①肝细胞损伤型：ALT≥3倍ULN，R≥5，对乙酰氨基酚和异烟肼为病因代表性药物；

    ②胆汁淤积型：ALP≥2倍ULN，R≤2，雌激素和雄激素为病因代表性药物；

    ③混合型：ALT≥3倍ULN，ALP≥2倍ULN且2<R<5，别嘌呤醇、阿莫西林⁃克拉维酸和硫唑嘌呤为病因代表性药物；

    ④肝血管损伤型：较少见，发病机制尚不清楚，含有吡咯里西啶生物碱的草药、某些化疗药物、激素、避孕药、免疫抑制剂和抗逆转录病毒药物等为病因代表性药物。


    在临床中，药物性肝损伤可以说是最常见和最严重的药物不良反应之一，可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后自行恢复，重者可危及生命。所以说，及早识别、及时诊断、尽快治疗非常重要！




    如何早期识别药物性肝损伤的发病“信号”？


    众所周知，可导致药物性肝损伤的药物较多，其临床表现也各有不同，可表现为多种多样。如何早期这些“异常信号”，非常重要[3,5-6]！


    信号1：乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适

    如果出现乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状时，应当予以重视，这可能是DILI的表现，有部分患者容易出现此表现。

    信号2：全身皮肤黄染、大便颜色变浅、皮肤瘙痒

    如果出现皮肤黄染、大便颜色变浅、皮肤瘙痒等胆汁淤积症状，千万不可大意，这有可能是胆汁淤积型DILI的发病。

    信号3：发热、皮疹、关节酸痛

    如果出现发热、皮疹、关节酸痛等表现，检查发现嗜酸性粒细胞增多，或者还可能伴有其他肝外器官损伤的表现出现，应当警惕是否为急性DILI的发病。

    信号4：腹水、黄疸、肝脏肿大

    如果出现腹水、黄疸、肝脏肿大等表现，尤其是还出现肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病、肝脏肿瘤者，应当警惕是否存在DILI。

    信号5：急性肝衰竭或亚急性肝衰竭

    如果出现急性肝衰竭或亚急性肝衰竭，应当注意排除是否严重的急性DILI发病。


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    对于出现相关“异常信号”的人群，应当予以进一步检查以明确诊断。当前对于DILI的诊断仍属于排除性诊断，全面细致地追溯可疑药物应用史和除外其他肝损伤病因，对于DILI的诊断至关重要。诊断DILI，需满足以下基本条件[3,6-7]：

    ①有药物暴露史（必要条件）；

    ②可能有危险因素和药物以往的肝毒性信息（必要条件）；

    ③肝脏损伤发生在相应的潜伏期，通常在1~4周（非必要条件）；

    ④排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤（非必要条件）；

    ⑤停药后，肝功能指标有所改善（非必要条件）；

    ⑥偶尔再次给药，迅速激发肝损伤（非必要条件）。




    这9类人群，尤需警惕


    文献报道，高龄、女性、妊娠、饮酒、联合使用药物、合并慢性肝病、合并艾滋病等，都是DILI的危险因素[3,6]。


    目前，目前明确引起肝损伤的药物超过1100种，药物性肝损伤已成为世界关注的重大医学安全问题。其发病机制复杂，是多种机制先后或共同作用的结果，包括药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用。


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    所以说，对于有长期、大量用药史的人群应当予以重视，尤其是有长期或大量服用以下9种药物的人需警惕，因为这些都是常见、容易出现药物性肝损伤的药物[3,6,8-15]。

    ①服用非甾体类抗炎药的人：包括对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛、阿司匹林等药物。
    ②服用抗感染药物（含抗结核药物）的人：包括利福平、吡嗪酰胺、异烟肼、左氧氟沙星、阿昔洛韦等药物。
    ③服用抗肿瘤药物的人：包括环孢素、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨等药物。
    ④服用治疗中枢神经系统疾病药物的人：包括卡马西平、金刚烷胺、苯妥英钠、苯巴比妥、地西泮等药物；
    ⑤服用治疗心血管系统疾病药物的人：包括胺碘酮、硝普钠、美托洛尔、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等药物；
    ⑥服用治疗代谢性疾病药物的人：包括二甲双胍、阿卡波糖、瑞格列奈、吡格列酮、西格列汀、丙基硫氧嘧啶等药物；
    ⑦服用激素类药物的人：包括甲羟孕酮、他莫昔芬、甲状腺片、左甲状腺素钠、已烯雌酚等药物；
    ⑧服用生物制剂的人：包括曲妥珠单抗、培美曲塞、英夫利昔单抗等药物；
    ⑨服用TCM⁃NM⁃HP⁃DS药物的人：包括何首乌、柴胡、黄芪、雷公藤、蓖麻子、番泻叶等药物。




    日常生活中，如何减少药物对肝脏的损伤？



    （1）DILI的基本治疗原则[15]：
    ①及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；
    ②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；
    ③根据DILI 的临床类型选用适当的药物治疗，如轻‑中度肝细胞损伤型和混合型DILI：
    --炎症较轻者：可试用水飞蓟素，140 mg/次、3 次/d；

    --炎症较重者：可试用甘草酸制剂，通过抑制磷脂酶A2的活性发挥抗肝脏炎症的作用，如甘草酸二铵，150 mg/次、3 次/d，或甘草酸单铵半胱氨酸复合制剂，100~250 ml/d静脉应用，同时起到中和活性氧化物的作用。

    其他常用药物还有精氨酸谷氨酸注射液，20 g/d静脉应用；双环醇，25 mg/次、3次/d。

    ④ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。


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    （2）通过合理用药有效预防DILI也同样重要[8,15]：
    ①应严格遵照医嘱，不要随意服用药物，也不要随意增减药物剂量；
    ②谨慎同时使用2种或2种以上具有肝毒性的药物；
    ③使用药物治疗疾病时应充分考虑到患者机体代谢能力的差异与合并的基础疾病，对高危用药患者，应及时监测肝功能，早发现、早诊断、早治疗；
    ④饮酒状态下避免服用药物。


    参考文献：

    [1]吴宇宇等,药物性肝损伤诊断治疗进展概述,药物流行病学杂志,1005-0698(2018)08-0550-06

    [2]茅益民,陈成伟,中国大陆药物性肝损伤发生率及病因学,上海医药,2019年第40卷第5期

    [3]中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会消化病学分会,中华医学会全科医学分会,中华医学会《中华全科医师杂志》编辑委员会,消化系统疾病基层诊疗指南编写专家组.药物性肝损伤基层诊疗指南（实践版·2019）[J].中华全科医师杂志,2020,19(10):876-881.DOI:10.3760/cma.j.cn114798-20200812-00901.

    [4]刘师伟,药物性肝损伤诊疗研究进展,黑龙江医学,1004-5775.2021.11.045

    [5]任张青, 王进海, 李浩, 白玉茹, 杨龙宝. 药物性肝损伤临床特征及预后多学科专家共识. 世界华人消化杂志 2016; 24(8):1257-1263 URL: http://www.wjgnet.com/1009-3079/24/1257.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i8.1257

    [6]中华医学会肝病学分会药物性肝病学组,药物性肝损伤诊治指南[J].实用肝脏病杂志,DOI：10.3969/j.issn.1672- 5069.2017.02.039

    [7]于艳卉等,2021APASL药物性肝损伤共识指南解读,中西医结合肝病杂志,1005-0264. 2021.08. 026

    [8]寇晓彤等. 药物诱导的肝损伤研究现状[J]. 中国临床药理学杂志, 2021, 37(21):2981-2984.

    [9]孙搏等.非甾体抗炎药相关的药物性肝损伤的研究进展[J].世界华人消化志,2015,23(19):3053-3059.

    [10]中华医学会结核病学分会，抗结核药物性肝损伤诊治指南（2019年版）[J].中华结核和呼吸杂志，DOI: 10. 3760/cma.j.issn.1001⁃0939.2019.05.007

    [11]张丽娜等.抗肿瘤药物引起的肝损伤.世界最新医学信息文摘,2016,16(39):29-30+40.

    [12]喻明丽，陈洁，陈永刚，罗季，彭江丽，他汀类药物致肝损伤的生化特征[J].昆明医科大学学报，2095-610X(2018)8-0013-05

    [13]孙萌等,中药何首乌肝损伤与合理用药,临床合理用药,13-1389/r.2021.04.079

    [14]王玉霞等,抗甲状腺药物肝损伤临床诊治进展,1672-5069.2017.02.003

    [15]中华医学会等. 药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）[J]. 中华全科医师杂志, 2020, 19(10):868-875.

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