第1类癌因子 - 研究发现:EB病毒或与多种癌症的发生、发展有关!

2023/07/17 727

EB病毒是很常见的一种病毒,在很多人的观念里认为它只跟“亲吻病”有关。其实并不是的,近些年,不少学者通过研究发现EB病毒与多种癌症的发生、发展也存在一定的关系。


(一)EB病毒感染概述


EB病毒(EBV)于1964年在伯基特淋巴瘤(BL)的活组织检查中发现并分离,是目前已被确认的仅感染人类的9种病毒之一,在世界范围内广泛分布,人群普遍易感,约90%以上的成人血清EBV抗体阳性[1,2,3]

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EBV为嗜B淋巴细胞线性双链DNA病毒,进入受感染细胞后,DNA可发生环化并能自我复制,该病毒属疱疹病毒科的疱疹病毒Ⅳ型[2]

它可以潜伏感染B淋巴细胞。唾液和密切接触易致EBV感染,血液、宫内感染及性接触也可感染。健康人在急性感染EBV数月后,病毒会转为潜伏状态[4]

EBV感染按照病程可分为急性感染和慢性感染。其中,急性感染多见于幼儿期原发感染EBV的患者,慢性潜伏感染常不出现典型症状,可长期潜伏在人体淋巴组织中。通常情况下,EBV潜伏感染可分为以下四种类型[2,3]

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参考文献[2]

据国家癌症研究署对致癌因子的分类标准,EBV已被列为第一类癌因子。其作为一种致肿瘤病毒,与多种疾病相关,比如鼻咽癌胃癌、淋巴瘤乳腺癌等,鼻咽癌和胃癌尤甚,且死亡率高[1,2,4]

(二)EB病毒与鼻咽癌


鼻咽癌是临床上常见的一种头颈部恶性肿瘤,也是目前最为明确的与EBV感染相关的人类上皮性肿瘤,但暂不能证明EBV是鼻咽癌的唯一病因。此尤其在两广等南方地区发病率高[1,5,6]


在流行地区,WHO Ⅲ型非角质化未分化(主要亚型) 鼻咽癌肿瘤组织中几乎全部可以检测到EBV基因组[1,4]


有学者在文献中指出,鼻咽癌的发生与EBV潜伏感染的关系,表现在以下三个方面[3]

①EBV基因组在所有癌组织中存在和表达;

②病人血清中有高效价EBV抗原(主要HCV和EA)的IgG和IgA;

③每个病例中只能检测出一种病毒株,提示病毒在肿瘤起始阶段已进入癌细胞。


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在鼻咽癌临床分期的研究中发现:LMP1在鼻咽癌组织中的表达随着肿瘤TNM分期和临床分期和预后有关,临床分期越高,LMP1的阳性表达率越高[6]


而EBV编码的miRNAs参与调控鼻咽癌细胞的生长和分化,其转录子mRNAs和蛋白质序列在肿瘤标本、血清和唾液中异常表达,可以考虑作为鼻咽癌的特异性生物分子标志物[6]


此外,有研究显示,血浆EBV DNA可以反映体内肿瘤负荷水平,用于筛查早期无症状鼻咽癌患者、评估治疗反应、监测复发转移等[7]


(三)EB病毒与胃癌


胃癌是世界多发癌症,也是我国多发的癌症,除遗传、饮食、环境及生物等因素外,EB病毒感染与部分胃癌的发生发展密切相关。研究显示,约10%的胃癌组织EB病毒阳性,EB病毒在胃癌发生和发展中的作用愈来愈受到重视[3,8]

EBV相关胃癌(EBVaGC)作为一种具有独特病理特征的胃癌亚型,典型的病理改变为溃疡或“蝶形”隆起。原发性肿块较小,患者更年轻,男性居多,近端胃或部分胃切除术后的残胃多见,约占所有胃癌患者的10%[9,10,11]

根据组织学特点,EBVaGC被分为淋巴上皮瘤样癌、普通型腺癌和克罗恩样淋巴细胞反应癌,近80%的淋巴上皮瘤样癌与EB病毒有关[11]


事实上,EBVaGC来源于单细胞EBV感染与增殖,其所有癌细胞EBER几乎均呈阳性,癌旁正常组织则为阴性,这也说明EBV可能在胃癌的早期阶段发挥重要作用[4]


但由于EBVaGC早期光学显微镜下表现为“花瓣样”结构,伴丰富的淋巴细胞浸润,常掩盖肿瘤细胞的存在,可通过EB病毒编码的RNA原位杂交技术(EBER-ISH)进一步确认,为临床EBVaGC的筛查、诊断、治疗和预后判断提供可靠的病理学依据[11]


(四)EB病毒与淋巴瘤


EBV在所有重要的淋巴瘤中均有存在,如Burkitt淋巴瘤(BL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)等。


(1)EBV与Burkitt淋巴瘤


Burkitt's淋巴瘤是发生在儿童的常见肿瘤的一种特殊类型,也是最早被证实与EBV感染相关的淋巴瘤,分为地方性、散发性和免疫缺陷相关性三个亚型。几乎所有的地方性病例都与EBV有关;而散发的Burkitt's淋巴瘤仅有15%~20%EBV有关[3,12,13]


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近年的研究指出,无论地理起源如何,根据EBV的不同感染状态,BL都具有特定的分子特性和不同的致病机制。大多数EBV阳性BL属于Ⅰ型潜伏感染,肿瘤细胞主要表达EBV潜伏核抗原EBNA1[12]


(2)EBV与霍奇金淋巴瘤


霍奇金淋巴瘤是B细胞淋巴瘤的一种,Weiss等于1987年首次报道在HL患者病灶处取下的组织中检出EBV,证明HL的发生与EBV感染有关[14]

有研究表明,在HL中EBV引起了包围和支持肿瘤细胞的慢性炎症环境,不仅能调节病毒基因的表达,也能促进EBV的致癌作用[4]

虽然EBV在HL的发生发展中的作用机制尚未完全清楚,但研究表明病毒编码的LMPl、LMP2等在发病机制中都起着非常重要的作用[14]

(3)EBV与弥漫大B细胞淋巴瘤

弥漫性大B细胞淋巴瘤是最常见的非霍奇金淋巴瘤,2003年Oyama等首次报道DLBCL中检测到EBER,提示患者存在EBV感染。WHO制定的DLBCL分类标准中EBV阳性的DLBCL大约占10%,患者多为老年人,与EBV阴性的DLBCL患者相比预后更差[12,13,14,15]


研究发现,EBV阳性的DLBCL与NF-vd3、JAK/STAT、NOD样受体和Toll样受体信号通路的激活有关,EBV通过分别编码LMP2A和LMPl,模拟B细胞受体等信号级联,进一步引发信号通路的反应,加速细胞发生癌变[14]

(4)EBV与结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤


结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的致病因素较多,是与EBV感染关系最为密切的淋巴瘤,有显著的地域差异性[12,14]


EBV可分别通过编码的蛋白LMP2A和LMPl模拟BCR和CD40信号级联而引发NF-KB反应,促进细胞癌变。也有文献指出,EBV可诱导ENKTL细胞分泌IL-9,进而刺激肿瘤细胞的增殖和侵袭[13,15]


Suzuki等研究发现,ENKTL患者EBV检出阳性率高达90%,且拷贝数越高预后越差。因此,检测血清EBV-DNA拷贝数是判断该病预后非常重要的指标,但其具体致病机制尚未完全明确[14]


(五)EB病毒与乳腺癌


自从1995年最先报道了EBV与乳腺癌的相关性之后,近年来有很多来自不同国家地区的关于EBV与乳腺癌相关性的研究报道,有不少研究结果支持两者相关性[16]


Mazouni等研究采用实时定量PCR方法检测法国乳腺癌病例EBV DNA阳性率为33.2%;Glenn等采用PCR方法检测澳大利亚浸润性乳腺癌的EBV序列阳性率为68%;Zekri等采用免疫组化、原位杂交、PCR等方法检测埃及和伊拉克女性乳腺癌组织的EBV阳性率分别为45%和28%,而正常乳腺组织未检出EBV[16]


2016年7月发表于国际杂志《EBioMedicine》上的一项研究报告中也指出,感染EB病毒或可增加某些女性患乳腺癌的风险[17]


写在最后:目前,也有很多研究者在乳腺癌组织中并没有发现EBV存在,这使人们开始质疑EBV的感染与乳腺癌发病的关系。未来,还应该在这方面进行更深入的研究,例如血清学研究明确新发乳腺癌病例的EBV暴露情况,同时检测血清学阳性病例的EBV相关标志以帮助明确EBV与乳腺癌的关系。

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END

参考文献:

[1]麻婷婷,许四宏,周海卫.EB病毒实验室检测技术研究进展[J].分子诊断与治疗杂志,2020,12(11):1587-1590.DOI:10.3969/j.issn.1674-6929.2020.11.038.

[2]全国儿童EB病毒感染协作组,中华实验和临床病毒学杂志编辑委员会.EB病毒感染实验室诊断及临床应用专家共识[J].中华实验和临床病毒学杂志,2018,32(1):2-8.DOI:10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2018.01.001.

[3]贾会敏,边友锋,常琳琳.EB病毒对人体的致病性以及临床检测相关研究[J].医学检验与临床,2019,30(10):35-40.DOI:10.3969/j.issn.1673-5013.2019.10.011.

[4]王雪萌,童梅,徐晨,高向东,刘金毅.EB病毒感染及相关疾病的研究进展[J].中国临床实用医学,2016,7(3):98-101.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-8799.2016.03.039.

[5]许风霞.进行EB病毒抗体检测在诊断鼻咽癌方面的临床价值[J].中国医学文摘(耳鼻咽喉科学),2023,38(2):49-52.DOI:10.19617/j.issn1001-1307.2023.02.49.

[6]李霞,陈晓平,张玉,鲁丹.鼻咽癌与EB病毒相关性研究[J].国际耳鼻咽喉头颈外科杂志,2018,42(1):12-15.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4106.2018.01.004.

[7]丁乃昕,张楠,黄生富,何侠,陈震章.血浆EB病毒DNA与鼻咽癌预后关系的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(10):885-890.DOI:10.3969/j.issn.1009-0460.2021.10.004.

[8]张征(综述),刘德良(审校).EB 病毒相关胃癌的研究进展[J].医学临床研究,2015,(5):986-989.DOI:10.3969/j.issn.1671-7171.2015.05.054.

[9]张哲铭,孔帅,贾祥浩,高鑫鑫,郑春宁.EB病毒相关胃癌免疫治疗的研究进展[J].山东医药,2023,63(1):97-101.DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2023.01.024.

[10]吴景,李晓洁,何杰.EB病毒感染与胃癌临床病理特征的相关性[J].分子诊断与治疗杂志,2022,14(6):933-935,940.DOI:10.3969/j.issn.1674-6929.2022.06.009.

[11]朱蓓蓓,陈友鹏,张常华.EB病毒相关性胃癌的发病机制及其研究进展[J].中华传染病杂志,2021,39(6):380-384.DOI:10.3760/cma.j.cn311365-20200409-00489.

[12]温彩娟,师永红.EB病毒与淋巴瘤关系的研究进展[J].临床与实验病理学杂志,2021,37(12):1472-1475.DOI:10.13315/j.cnki.cjcep.2021.12.015.

[13]刘芳,宋善俊.EB病毒感染与淋巴瘤[J].临床内科杂志,2019,36(6):368-370.DOI:10.3969/j.issn.1001-9057.2019.06.003.

[14]冯静,王三斌,刘林,罗乐,袁忠涛,李玉,黎诗琦,李小平,黄小丽,白浩成.EB病毒感染与淋巴瘤发病机制的研究进展[J].传染病信息,2022,35(2):172-175,190.DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2022.02.014.

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[16]张莹,任占平.病毒感染与乳腺癌关系的研究进展[J].中国医药导报,2015,(15):46-49,62.

[17]HuH, Luo ML, Desmedt C, et al. Epstein-Barr Virus Infection of Mammary EpithelialCells Promotes Malignant Transformation[J]. EBioMedicine. 2016 Jul;9:148-60.

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