2023年诺贝尔生理学或医学奖揭晓!与这类疾病相关,一文详解

2023/10/10 525

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2023年诺贝尔医学或生理学奖颁给了匈牙利生物化学家卡塔琳·卡里科(Katalin Karikó)和美国免疫学家德鲁·韦斯曼(Drew Weissman),他们发现了核苷酸基修饰,从而开发出有效的mRNA疫苗。

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诺贝尔奖委员会表示,今年的获奖者通过他们的突破性发现,从根本上改变了我们对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解。最近几年人类面临的最大健康危机COVID-19疫情之所以能在3年的时间里被控制住,与mRNA疫苗的快速研发和普及有很大关系。


而mRNA疫苗之所以能在第一个新冠确诊病例出现仅仅67天之后就进行了第一例人体试验,创下人类疫苗研发史上的最快记录,和这两位科学家所做的前期工作密不可分。


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图片来源:诺贝尔奖官网


随着新型冠状病毒信使 RNA(mRNA)疫苗研发的巨大成功,mRNA 疫苗这一革命性的技术受到了科学界、产业界和资本的认同和追捧。同时应用 mRNA 疫苗技术研发新型治疗性和预防性肿瘤疫苗,也为肿瘤治疗带来了新的机会。


一、肿瘤疫苗的概念和类型


肿瘤疫苗不同于针对传染病的传统疫苗,更侧重于清除活动性疾病(癌细胞),而不是预防疾病。同时,肿瘤疫苗治疗方法可以提前预防癌症,减少癌症发病,通过疫苗调动机体的免疫功能使抗癌药更有效,从而减轻民众的医疗负担。

肿瘤疫苗是可以激发机体产生对肿瘤细胞或者肿瘤微环境中有利于肿瘤生长的细胞或分子的主动特异性免疫,以抑制或消除肿瘤生长、复发或转移的各种形式的疫苗。

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肿瘤疫苗类型及其作用范围
图片来源:医会宝编辑部[2]

1、预防性肿瘤疫苗

医学研究发现病毒感染是导致多种癌症发生发展的原因之一,预防性疫苗在降低癌症风险方面发挥着重要作用。

例如,宫颈癌和头颈癌可由 HPV 引起;而肝癌可由乙型肝炎病毒(HBV)引起;EB病毒,又称人类疱疹病毒4型,则是广东等地的鼻咽癌的主要致癌因素。

目前已经开发出几种抗病毒疫苗可以预防 HBV 和 HPV 感染,从而防止 HBV 和 HPV 相关癌症的形成。基于 HPV 开发的宫颈癌疫苗则能够预防宫颈癌的发生。目前已经有4种预防性肿瘤疫苗已获得美国 FDA 的批准。

2、治疗性肿瘤疫苗

众所周知,每个人的肿瘤都有自己独特的抗原。因此,需要更复杂的肿瘤疫苗及基因测序技术用于识别患者肿瘤的靶点,帮助区分癌细胞和正常细胞。这些靶点是癌细胞异常高表达的正常蛋白质。

例如前列腺酸性磷酸酶(PAP),其通常被前列腺癌细胞过度表达,因此科学家们开发了 Sipuleucel-T 疫苗用于治疗前列腺癌,并于2010年获得美国FDA批准。

这款疫苗用于治疗晚期前列腺癌患者,可使患者生存期延长 2~4 个月。卡介苗(BCG)作为一款治疗结核病的疫苗,在1990年成为美国FDA批准的首个免疫疗法,目前仍用于治疗早期膀胱癌。

治疗性肿瘤疫苗包括自体患者源性免疫细胞疫苗、表达肿瘤抗原的重组病毒疫苗、肽疫苗、DNA 疫苗和来源于已建立的人类肿瘤细胞系的异种全细胞疫苗等。有效的肿瘤疫苗疗法可以让患者建立有效免疫抑制屏障以抑制肿瘤细胞的免疫逃逸并杀死肿瘤细胞。

3、个性化新抗原疫苗

与正常但过度表达的蛋白(如 PAP)相比,肿瘤也存在因突变而产生的独特靶点,这些被称为“新抗原”,它们只由肿瘤细胞表达,而不是由患者的任何正常细胞表达。

新抗原疫苗可以让免疫反应精确地针对患者的肿瘤细胞,同时避免正常细胞受到免疫攻击,从而防止不良反应的发生。个性化新抗原肿瘤疫苗,可能是未来癌症防治中最具挑战性的领域之一。

通过个性化肿瘤抗原疫苗,可以在肿瘤发生之前预防肿瘤,也可以对早期出现的肿瘤细胞通过疫苗调动免疫系统,把癌细胞杀死在摇篮之中。当然个性化新抗原肿瘤疫苗的管理审批和使用应该跟传统的疫苗有所差别,也为其审批和管理带来了新的挑战。

4、诱导性干细胞疫苗

研究发现,通过给小鼠注射失活后的诱导性多能干细胞(iPSCs)会引发强烈的抵抗乳腺癌、肺癌以及皮肤癌的免疫反应还能够阻止小鼠体内肿瘤的复发。

研究发现,iPSCs 表面的大量抗原分子同样存在于癌细胞表面,当小鼠接种 iPSCs 之后,免疫系统会产生抵抗其表面分子抗原的免疫反应,但由于 iPSCs 与癌细胞的相似性,小鼠同时会产生靶向癌细胞的免疫反应。给抗癌疫苗引入多个抗原分子后,可以激活T细胞或者抗体分子识别以及结合癌细胞表面的抗原。

但癌症免疫疗法最大的挑战之一在于同一时间内癌细胞表面的抗原分子呈递并且被免疫系统识别的数量有限。因此,诱导性干细胞疫苗是另一种有希望能够利用基于 iPSCs 的疫苗靶向治疗癌症的方法。

二、mRNA肿瘤疫苗的优势


新抗原位靶标的肿瘤疫苗存在肿瘤靶点少,用病毒载体递送疫苗到细胞内效率低和抗原片断大小受限等不利于疫苗制备的限制因素,在过去10年中,许多重大的技术创新和研究使得 mRNA 成为疫苗开发的新途径。

mRNA 由于具有以下几个优势,目前已经超越了蛋白质亚单位、灭活和减毒疫苗以及 DNA 疫苗。

1、安全性高

由于mRNA是一个非传染性、非整合的平台,因此没有潜在的感染或插 入突变风险。此外,mRNA 可以被正常细胞降解, 其在体内半衰期可通过使用各种核酸的化学修饰和序列修饰增强其免疫原性和抗原的稳定性并减少疫苗的副作用。

2、有效性强

通过各种修饰方法可以使 mRNA 更加稳定,高度可翻译,同时可以通过将 mRNA 形成纳米载体分子,实现有效的体内传递允许在细胞质中快速摄取和表达,由于 mRNA 是最小的基因矢量,因此,避免了抗向量免疫,可以重复使用。

3、产量高

mRNA 疫苗具有快速、廉价且可扩展的制造生产方式,通过体外转录反应达到高产量。

三、mRNA肿瘤疫苗的应用


mRNA癌症疫苗常用的临床方法有树突状细胞mRNA癌症疫苗、mRNA癌症疫苗直接注射、外周血细胞mRNA癌症疫苗、编码嵌合抗原受体(CAR)的mRNA等。

1、树突状细胞mRNA癌症疫苗


树突状细胞mRNA癌症疫苗是指在树突状细胞(DC)这一抗原递呈细胞中转入抗原 mRNA,使其翻译并递呈抗原,从而激发特异性免疫反应。

mRNA疫苗自身的免疫原性一方面促进树突状细胞成熟,并由此促进B、T细胞免疫反应;另一方面可能会减少mRNA疫苗自身的翻译,从而减少了树突状细胞抗原的呈递。

这两方面之间的平衡,需要在具体疫苗运用中具体考虑。树突状细胞癌症疫苗的效能可以通过添加佐剂或免疫调节因子mRNA来提升。

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树突状细胞癌症mRNA疫苗的完整制作过程
图片来源:参考文献[1]

2、mRNA癌症疫苗直接注射

mRNA癌症疫苗直接注射的效果与它的注射方式息息相关。比较常见的是皮下注射、肌肉注射、皮内注射和鼻喷。不太常见的方式包括淋巴结内注射、静脉注射、脾内注射和肿瘤内注射。

3、外周血细胞mRNA癌症疫苗

外周血细胞和其中的成分(如淋巴细胞)也可以作为疫苗载体。

研究表明,体外转染的树突状细胞需要将抗原转移到机体原有的树突状细胞,再由机体原有的树突状细胞负责随后的T细胞活化,最终发挥作用。

与此同时,树突状细胞mRNA癌症疫苗需要从患者的全血中分离树突状细胞,单独培养并促成熟,这使得整个制作周期较长。

这启发我们直接使用外周血细胞作为mRNA疫苗的一种载体,这样节省了原本从外周血中分离并培养树突状细胞的时间,直接将mRNA载入从人体中分离出来的全血,再将全血输回人体,是一种更简单、直接的方式。

除了全血外,血中的部分成分如淋巴细胞,也可以作为载体。

4、编码CAR

编码CAR的mRNA是一种有前途的策略,将编码CAR的mRNA导入T细胞,在T细胞膜表面表达嵌合抗原受体,从而识别并攻击特定癌细胞。与传统的CAR-T疗法相比,编码CAR的mRNA介导更瞬时CAR表达,从而减少副作用的产生。

mRNA疫苗也能激活体内原本输入的CAR-T细胞(“CARVac”策略),如通过在小鼠体内注射CLDN6 mRNA疫苗促进树突状细胞表面CLDN6的表达,能够激发和促进CLDN6-CAR-T细胞的效能。

5、组合疗法

mRNA癌症疫苗和其他癌症治疗方式(如免疫检查点抑制剂、化学疗法、小分子靶点药物、激素、免疫 刺激剂和放射)联合的组合疗法如今也被广泛使用。

例如,将使PD-L1沉默的siRNA和次要组织相容性抗原(MiHA)mRNA癌症疫苗联合使用,治疗血液系统疾病,可以减少癌症疫苗所受肿瘤微环境和免疫抑制因子的限制。

写在最后:据相关国际研究机构的预测,2021—2026 年,全球 mRNA 疫苗和治疗药物市场预计将以约 13% 的复合年增长率进行增长。由于技术的局限性,传统疫苗方法无法在关键时刻发挥作用,因此进一步推动了 mRNA 疫苗的市场增长。mRNA 疫苗和疗法在新型冠状病毒方面发挥了很好的作用,未来在肿瘤方面相信也会发挥很好的效果。

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END
参考文献:
[1]杭辰悦,徐山杉,吴其峰等.mRNA治疗及其应用前景[J].科学通报,2021,66(Z2):3649-3666.
[2]杨海涛.mRNA肿瘤疫苗研发的挑战和前景展望[J].药学进展,2022,46(05):339-346.
声明:本文出自医会宝编辑部,旨在为医疗专业人士传递更多医学信息。本文并不能取代医生的专业诊疗意见,如有罹患,需前往专业医院检查诊断。