质子泵抑制剂（PPIs）因能抑制胃壁细胞上的 H+/K+-ATP 酶，强效而持久地抑制胃酸分泌，已经成为治疗及预防酸相关性疾病的首选药物。
图片来源：摄图网
但随着其广泛应用，PPIs 的超适应证、超剂量、超疗程用药及相关不良反应和并发症成为非常令人担忧的问题。其中，相关不良反应的发生率近年来逐渐增加，涉及体内多个系统。
本文就长期应用 PPIs 可能发生的相关不良反应进行综述，旨在为临床合理应用 PPIs 提供参考。
目前我国临床常用的 PPIs 包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑、艾普拉唑等。临床应用可分为治疗用药和预防用药。
图片来源：医会宝编辑部
长期服用、高剂量服用或长期高剂量服用 PPIs 可对全身多个系统产生不良影响。消化系统方面表现的最明显的不良反应为胃肠道反应，患者多表现为口腔黏膜干燥、恶心、呕吐、腹痛、腹胀等。
其中长期大剂量服用兰索拉唑的患者以腹泻最为多见；除了腹泻外，结肠糜烂溃疡、不规则性出血等较为严重的不良反应也会见于服用兰索拉唑的患者。
图片来源：医会宝编辑部
近年来研究结果显示，长期应用 PPIs 可致认知障碍，增加痴呆风险。其机制可能与 PPIs 引起 β淀粉样蛋白异常、维生素 B12缺乏等相关。另外，PPIs 在临床常与其他药物同时使用，其药物相互作用可能对认知功能有不良影响：①PPIs 与氯吡格雷合用，显著增加心血管疾病患者发生缺血性卒中的风险；而缺血性卒中可引起认知功能的下降。 ②PPIs （奥美拉唑和埃索美拉唑）为肝药酶抑制剂，与苯二氮类合用时，可使后者代谢减慢、半衰期延长，从而可能增加苯二氮类相关的痴呆风险。研究发现， PPIs 所导致的血液系统不良反应包括：白细胞及粒细胞减少、血小板减少、缺铁性贫血以及可能因 PPIs肝毒性造成的纤维蛋白原减少。
临床使用 PPIs 过程中，以上这些不良反应容易被忽视。一旦发生严重程度普遍较高，可导致急性粒细胞缺乏、造血功能停滞、血小板减少性紫癜、引起大出血和死亡等。
研究发现，男性、老年患者血液系统不良反应的发病率明显增高；在给药途径上，静脉给药不良发生率明显高于口服给药。
一般用药后 4~7天内不良反应发生率最高，最快可于给药后1天内发生白细胞、粒细胞减少。因此用药后一周是药品不良反应发生最集中的时间，在此时间内应严密监测患者的血液指标，在出现血液系统不良反应之后应及时停药并给予相关对症支持治疗，患者血液指标一般可于 1周内恢复正常。
因此，当患者出现不明原因的血细胞减少时，应考虑到质子泵抑制剂引起的可能性，及时停药并给予相应处理，以免造成严重的血液系统疾病。
据报道，在危重症患者中使用 PPIs
预防应激性溃疡与肺炎风险增加有关。推测其原因可能为胃内 pH值升高，细菌在低酸性胃内定植，并随胃内容物反流入咽部，误吸入肺，最终引起肺炎，但尚需研究证实。 老年人作为胃食管反流病的高发人群，长期应用 PPIs 更易发生吸入性肺炎，尤其是长期卧床或因脑血管疾病等导致吞咽协调功能减退者，应尽量避免大剂量、长期应用 PPIs。相关研究报道，PPIs 可引起急性肾损伤，病理表现为 PPIs 相关性急性间质性肾炎。而长时间应用 PPIs 则可由慢性间质性肾炎进展为慢性肾脏病甚至肾功能衰竭。目前关于长期应用 PPIs 是否增加骨质疏松和骨折风险，临床尚有争议。美国 FDA曾在2010年发出警告，提出 PPIs 的长期或高剂量使用可能会增加髋骨、腕骨与脊骨骨折风险。这种风险可能与剂量、用药时间有相关性，但风险强度无法确定。因此，对需要使用 PPIs的患者，尤其是老年人及儿童等对钙需求量较多、骨折风险高的人群，建议在使用
PPIs 时监测血钙、PTH、骨密度等指标并严格控制
PPIs 的使用疗程，综合考虑其他多种因素，以便及时发现可能存在的低钙血症及骨折风险，最大力度地减少因药物使用而导致的骨折发生。长期应用 PPIs 可影响物质的吸收，如镁、铁、钙、维生素B12、维生素C的吸收。
1. 低镁血症：FDA 曾于 2011年发布安全警告：长期(＞1年) 使用 PPIs 处方药可能增加低镁血症的风险。轻中度的低镁血症患者可无明显症状或症状不特异，如食欲减退、震颤、抑郁等，严重低镁血症患者可出现肌肉痉挛、心律失常、惊厥甚至死亡等。2. 低钙血症：人体中的钙主要以离子状态在小肠中被吸收，酸性环境有助于钙的吸收过程。长期使用 PPIs 将导致胃内胃酸水平低下，影响钙的吸收，从而引起低钙血症。
3. 缺铁性贫血：长期使用 PPIs 制剂，抑制胃酸分泌，胃酸水平下降将影响三价铁离子的还原。铁是合成血色素的重要原料之一，长期的铁吸收障碍可能引起缺铁性贫血。4. 维生素B12缺乏：长期应用 PPIs 使胃酸水平下降，影响维生素B12与蛋白质的分离，最终导致维生素B12在回肠末端吸收减少。长期维生素B12缺乏患者可能会出现巨幼细胞性贫血或神经脱髓鞘改变。
5. 维生素C：研究指出，PPIs 的使用可以使血维生素C浓度下降，尤其在 Hp感染者中更明显。维生素C的缺乏可能会导致机体的免疫力下降，严重者可能导致坏血病。图片来源：摄图网
综上所述，长期、大剂量应用 PPIs 时，可能产生一系列的不良反应，临床医师需引起重视。在临床上应严格掌握 PPIs 的使用指征，尽量避免不必要的长疗程、长期高剂量应用，将药物不良反应的发生风险降至最低。[1]中华医学会儿科学分会临床药理学组, 等. 儿童质子泵抑制剂合理使用专家共识（2019年版）[J]. 中国实用儿科杂志. 2019年12月第34卷第12期
[2]质子泵抑制剂临床应用指导原则（2020年版）
[3]何芷清,徐陆周. 质子泵抑制剂消化系统不良反应的研究进展[J]. 中华实用诊断与治疗杂志. 2023年9月第37卷第9期
[4]林素娜，厉有名. 长期应用质子泵抑制剂可能增加痴呆发生风险的研究现状[J]. 中国临床药理学杂志. 2017年5月第33卷第9期
[5]毛娇娇, 潘杰. 质子泵抑制剂致血液系统不良反应的特点及机制分析[J]. 中国药物警戒. 2019年2月第16卷第2期
[6]陈玮，张国娟. 质子泵抑制剂与急性肾损伤[J]. 临床药物治疗杂志. 2019年12月第17卷第12期
[7]柴宁莉，牛晓彤. 关注老年人质子泵抑制剂的临床合理用药[J]. 中华保健医学杂志. 2023年2月第25卷第1期
声明：本文出自医会宝编辑部，旨在为医疗专业人士传递更多医学信息。本文并不能取代医生的专业诊疗意见，如有罹患，需前往专业医院检查诊断
