误诊率高达70%!这种「罕见癌」有何临床表现?怎么治疗?

2023/12/07 717
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伴睾丸核蛋白(NUT)基因重排的中线癌又称 NUT 癌,是一种与 NUT 中线癌家族成员 1(NUTM1)基因(位于15号染色体长臂)重排相关,罕见 且具有高度侵袭性的恶性肿瘤。

该病于1991年首次被报道,随后报道的病例多见于头颈部及纵隔等人体中线结构,因此命名为中线癌。

NUT癌也可发生在人体其他器官(如肺、膀胱、肾、胰腺、骨骼、鼻腔、腮腺、中枢神经系统、生殖系统、软组织等),因此世界卫生组织将中线癌更名为“NUT 癌”。


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图片来源:摄图网


近日,《中线(NUT)癌诊断与治疗专家共识(2023版)》发布,为临床医师提供更加明确、规范的诊治参考依据,现将NUT 癌临床特征、诊断及治疗整理如下。


一、NUT癌的临床表现


NUT 癌的临床症状和实验室检查结果不具有特异性,通常表现为快速增长的巨大肿块,常伴疼痛及低热,60%~77% 的病例初诊时已出现远处转移。

处转移最常见转移至骨,其次可转移至肺、胸膜、肝脏、大脑、肾上腺、肾以及皮肤等,68% 的病例表现为局部淋巴结受累。

由于缺乏特定的临床及病理组织学特征,约 70% 的 NUT 癌被误诊,因此可能存在很多 NUT 癌未被诊断或报道,NUT 癌真实患病率可能远高于现有文献所记载的数据。

NUT 癌一般先沿中线发生,约 51%的NUT癌发生在纵隔和胸腔。

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胸部NUT癌




胸部NUT癌的临床表现主要为咳嗽(76%),其他症状包括喘息(35%)、胸闷(35%)、呼吸困难(35%)、胸痛(35%)、肩痛(35%)、腰痛(35%)、咯血或痰带血(29%)、发热(18%)等。

约 41% 的 NUT 癌病例累及头颈部,特别是鼻窦区,多数头颈部 NUT 癌患者的原发灶起源于鼻腔,其中约 30.2% 累及鼻旁窦,14.3% 累及腮 腺。

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头颈部NUT癌




头颈部NUT癌患者临床表现为病灶处疼痛、皮肤肿胀坚硬、张口困难、鼻塞等症状,约56.7%的头颈部 NUT癌患者初诊时肿瘤已侵袭周围组织,其中 26.7% 的头颈部NUT癌局部淋巴结受累。

头颈部NUT癌患者也可因肿瘤侵犯邻近组织而表现出疼痛、肿胀、 视力下降、复视、面部麻木、饮水呛咳、鼻衄等症状。

二、NUT癌的诊断


NUT癌的诊断充满挑战性,因其临床表现及组织病理学均不具有特异性,需与多种小圆细胞肿瘤进行鉴别诊断,如尤文肉瘤、原始神经外胚层肿瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、未分化癌(包括鼻咽型或唾液腺未分化癌)、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤和所有其他低分化或者未分化肿瘤。


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图片来源:摄图网


目前可通过免疫组织化学染色显示 NUT 阳性,或荧光原位杂交[20%以上肿瘤细胞(t 15;19)(q14;p13.1)分离探针阳性]、细胞遗传学、逆转录聚合酶链反应、二代测序等分子检测方式证明 NUTM1重排,有助于确诊NUT癌。


带有 NUTM1 断裂点 15q14 探针的荧光原位杂交被认为是诊断NUT癌的重要手段之一。但荧光原位杂交分辨率低,容易遗漏潜在断裂点,因此当病例 NUT IHC 检测阳性,更推荐行全长 NUTM1 探针的 FISH或者NGS方法(优选转录组测序)对NUT癌诊断进行核实。

目前可通过 NUTM1 IHC 或 FISH 诊断 NUT 癌。虽然NUT癌的IHC特异性较高,但分子检测可以识别 NUTM1 的多种融合伴侣,有助于判断患者预后。


《共识》推荐意见

NUT 癌的临床表现、组织病理学及常规IHC特征均不具有特异性,因此特异性NUT抗体进行 IHC 对 NUT 癌的诊断显得十分重要。对初诊伴有快速进展或远处转移的低分化癌尤其是小圆细胞肿瘤的患者建议积极考虑进行NUT免疫组织化学检查(证据级别:4级;推荐等级:强推荐),考虑加做高通量测序明确 NUTM1 融合伴侣类型(如 BRD4、BRD3、NSD3 等)(证据级别:5级;推荐等级:强推荐)。

三、NUT癌的治疗


由于NUT癌侵袭性高,预后极差,建议特别重视多学科团队会诊(MDT)以及分子肿瘤专家委员会(MTB)的作用,由多个学科的专家共同分析患者的临床表现、影像、病理和分子生物/分子遗传学资料,对患者的一般状况、疾病诊断、侵犯范围、预后做出最全面的评估,并根据现有治疗规范及循证医学证据,结合现有治疗手段,同时在治疗过程中根据患者情况变化,及时调整方案,为患者制定最适合的治疗策略。

NUT癌可发生于全身各类器官,目前NUT癌暂无特定的具体分期系统,NUT癌的分期系统可采用美国癌症联合会(AJCC)最新分期系统,与相应部位的其他种类肿瘤相同。

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外科治疗




外科治疗是 NUT 癌综合治疗的重要环节。手术方案制定需充分考虑患者一般情况、肿瘤侵犯范围、肿瘤分期等因素,肿瘤可切除性需借助增强 CT(或 MRI)评估。

NUT 癌应采用手术作为主要的根治手段,手术方式可以参考具体部位其他癌种的术式。术前可由专科医师评估或行 MDT讨论是否行新辅助治疗。

适宜直接手术切除的患者结合术前 TNM 分期、病理情况、手术切除情况(R0、R1、R2)及术后淋巴结阳性等因素决定是否继续行术后辅助治疗。部分局部复发的患者若仍适宜手术,仍可选择手术治疗。不适宜手术的患者,可以考虑放疗及系统性全身治疗(化疗、靶向治疗等)。

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放射治疗




鉴于NUT癌恶性程度高,具有极强侵袭性,容易复发,非 R0 切除、淋巴结阳性、接受新辅助治疗的术后 NUT 癌患者建议接受术后辅助治疗,如同期放化疗、序贯放化疗、化疗、靶向治疗等。首次就诊的NUT 癌患者大多无手术机会,同期放化疗是不可切除NUT癌患者的有效治疗选择之一。

目前并没有实现对 NUT 癌的肿瘤放疗剂量标准化。


《共识》推荐意见

对具有高危因素如淋巴结阳性/非 R0 切除及不宜手术的NUT癌患者,治疗前可经专科医师或 MDT 评估选择以同期放化疗或者序贯放化疗为主的综合治疗,放射治疗可参照其他相应部位恶性肿瘤的靶区勾画及放疗剂量。(证据级别:3级;推荐等级:强推荐)

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常规化疗




NUT癌对化疗反应率约为40%,且无论使用哪种化疗类型都容易耐药。

蒽环类、顺铂、烷化剂、长春新碱、吉西他滨、长春瑞滨和紫杉烷类等药物联合应用于NUT癌均有报道,但几乎所有化疗方案都只能 短暂起效甚至无治疗反应。

部分研究表明化疗与生存率提高相关,但关于最佳化疗方案以及化疗时机尚未达成共识。只依靠单纯化疗多数不能有效控制NUT癌进展。


《共识》推荐意见

化疗可以考虑基于蒽环类药物、烷化剂以及铂类为主的药物并结合 NUT 癌相应部位其他类型恶性肿瘤化疗方案选取化疗药物(证据级别:4级;推荐等级:强推荐)。考虑行高通量测序获取潜在敏感的个体化用药方案(证据级别:5级,推荐等级:推荐)。不可手术NUT癌可考虑行诱导化疗联合放疗(同期放化疗/单纯放疗)的综合治疗模式(证据级别:4 级;推荐等级:强推荐)。同期放化疗或单纯放疗后根据患者综合情况评估后续治疗方案(证据级别:4级;推荐等级:强推荐)

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免疫治疗




NUT 癌由 NUT 融合癌蛋白驱动,它通常以低肿瘤突变负荷为特征,因此其在免疫学上为冷肿瘤,对常规免疫疗法不敏感,仅部分 NUT 癌患者表达细胞程序性死亡-配体1(PD‐L1)。

除部分病例报道外,目前暂无免疫治疗可改善 NUT 癌生存的前瞻性随机对照研究。

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靶向治疗




在常规治疗缺乏长期疗效的背景下,前期研究显示 BET 或组蛋白去乙酰化酶抑制剂可诱导 NUT 癌细胞的上皮分化并阻止细胞增殖,而对 NUT 癌致病机制的进一步了解促进了靶向治疗的发展。

NUT癌常规治疗预后不佳,易复发及转移,而BET抑制剂等靶向治疗相比常规治疗具有更好的控制率,是治疗NUT癌具有潜力新的治疗方法。可考虑在适宜手术切除的NUT癌患者术后辅助治疗期间、不宜手术NUT癌患者放疗、系统性全身治疗(化疗、靶向治疗等)期间使用,建议参加临床研究,尤其是携带BRD4:NUTM1融合基因的患者。

鉴于 NUT预后差,多数患者生存时间较短,不适宜再次手术的术后复发/远处转移患者除完善高通量测序选择合适的敏感药物外,优先考虑在放疗、系统性全身治疗(化疗、靶向治疗等)期间同时参加BET抑制剂、HDAC 等临床试验。此外,当患者治疗出现进展后,可完善高通量测序并根据结果选择合适的药物,并积极考虑参与BET抑制剂、HDAC等临床试验。

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END

参考文献:

[1]李鑫,叶卓淼.中线(NUT)癌诊断与治疗专家共识(2023版)[J].中国癌症防治杂志,2023,15(05):463-476.

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