顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂、奥沙利铂在乳腺癌治疗中的应用!一表总结!

2024/01/09 664

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目前,在肿瘤组织的分子表达水平上对乳腺癌进行了详细的亚型区分,根据肿瘤组织中雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2(HER-2)的表达和Ki-67增殖指数分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性及三阴性乳腺癌(TNBC)。 


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图片来源:摄图网


其中,TNBC的发生与乳腺癌易感基因1/2(BRCA1/2)的胚系突变状态密切相关,约有5%~10%的乳腺癌患者发生了BRCA1/2突变,遗传性乳腺癌中约有45%为BRCA1/2突变,70%~90%的BRCA1/2突变患者为TNBC。


BRCA1/2基因在细胞周期的DNA损伤修复中起重要作用,正常的BRCA1基因可通过DNA损伤修复机制修复被化疗药物损伤后的DNA,导致化疗药物耐药,而其突变会造成肿瘤细胞的DNA修复障碍,从而对铂类化疗药物敏感。


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临床常用铂类药物比较


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图片来源:医会宝编辑部[1]


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乳腺癌常用含铂化疗方案汇总

铂类药物在乳腺癌化疗中应用广泛,贯穿新辅助治疗、辅助治疗和晚期治疗。在常用化疗药物的基础上联合使用铂类药物可有效提高临床疗效,改善预后。

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01
新辅助治疗



新辅助化疗指在局部治疗(如手术或放疗)前所做的全身化疗,这种治疗模式可有效改善早期乳腺癌患者预后。

1、HER-2阳性乳腺癌含铂类新辅助治疗

HER-2阳性乳腺癌侵袭性强,预后差。针对HER-2阳性乳腺癌的标准新辅助治疗方案为抗HER-2靶向治疗(H:曲妥珠单抗;P:帕妥珠单抗)联合化疗(T:紫衫类化疗药)。

TCbH方案(紫衫类+卡铂+曲妥珠单抗)在术前新辅助治疗和术后辅助治疗研究中均显示安全性和有效性,推荐用于新辅助治疗。

2、TNBC含铂类新辅助治疗


化疗是TNBC新辅助治疗的基石,蒽环类药物序贯/联合紫杉类药物仍是推荐的优选方案。尽管铂类药物在TNBC辅助治疗中的地位仍存在一定争议,但是许多研究证明了含铂方案化疗是TNBC有效的治疗策略。


目前TNBC的常规新辅助化疗方案是以蒽环类和(或)紫杉类药物为基础的联合化疗。既往TNBC新辅助治疗方案以蒽环类药物和紫杉类药物化疗为主。


3、BRCA基因突变的乳腺癌含铂类新辅助治疗


正常细胞可通过同源重组修复(HRR)断裂的DNA双链,而在BRCA1/2基因突变的肿瘤细胞中存在HRD,DNA双链断裂无法有效修复。


铂类药物可引起DNA损伤,破坏基因组稳定性,导致细胞凋亡,故BRCA1/2基因突变的肿瘤细胞对铂类药物较为敏感。


02
术后辅助治疗



1、HER-2阳性乳腺癌含铂类术后辅助治疗


BCIRG 006研究表明,TCbH方案(多西紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗)应用1年优于AC-T方案(蒽环类+环磷酰胺序贯紫衫类),可作为辅助治疗方案的另一个选择。


2、HER-2阴性乳腺癌含铂类术后辅助治疗


Ⅲ期临床试验PATTERN结果表明,与FEC-T方案(氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛)相比,含铂方案5年DFS率提高了6.2%(分别为86.5%和80.3%,P=0.03),复发风险降低35%,无远处转移生存时间和无复发生存率也更优,亚组分析结果显示,年龄轻和肿瘤分级高者更倾向于从铂类治疗中获益。


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不良反应及处理


铂类药物是非周期特异性细胞毒药物,可引起全身各系统不良反应,主要是血液学毒性、胃肠道毒性、肾毒性、神经毒性,其他还包括血管刺激、电解质紊乱等。此外,一些患者也可出现药物反应,特别是过敏反应,应予积极预防和处理。

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01
血液学毒性



血液学毒性是铂类药物最常见的不良反应,与顺铂和奥沙利铂相比,卡铂、奈达铂和洛铂对骨髓的抑制作用较强。

1、粒细胞减少

发生率:粒细胞减少是铂类药物最常见的不良反应,其中卡铂引起粒细胞减少的发生率最高(85%,3级及以上15%~26%),其次为奈达铂(69%,3级及以上48%)、洛铂(50%,3级及以上11%),顺铂最低(25%~30%)。

预防和处理:3级及以上骨髓抑制,可使用长效或短效粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子因子预防或治疗化疗引起的粒细胞减少。必要时可考虑下一疗程调整铂类药物的给药剂量和延长化疗间隔。

2、贫血

发生率:20%~90%的铂类药物化疗患者可发生化疗相关性贫血(CRA),发生率分别为:顺铂≤45%、卡铂(71%~90%,3级及以上为21%)、奈达铂为57%、奥沙利铂(64%,3级及以上为1%)、洛铂(20%,3级及以上为5%)。

预防和处理:根据个体贫血风险评估,考虑EPO和/或补充铁剂和叶酸等治疗。CRA 3级(血红蛋白<60g/L)有症状如持续心动过速、呼吸急促、胸痛、劳力性呼吸困难、轻度头晕、晕厥、重度乏力妨碍工作和日常活动等,应进行红细胞输注。

3、血小板减少

发生率:卡铂62%、奈达铂59%、奥沙利铂25%~30%和洛铂70%

预防和处理:对高出血风险的血小板减少患者,应根据其血小板计数和出血情况,给予治疗性或出血前预防性血小板输注;同时采用重组人促血小板生长因子、重组人白介素-11,必要时考虑下一疗程调整铂类药物的给药剂量。

02
非血液学毒性



1、胃肠道毒性

发生率:恶心呕吐是铂类药物常见的不良反应。顺铂是高致吐风险的细胞毒药物,卡铂根据曲线下面积(AUC)不同,其致吐级别不同,AUC≥4为高风险,AUC<4为中风险。奈达铂、奥沙利铂和洛铂属于中致吐风险的细胞毒药物。

预防和处理:使用高致吐风险铂类药物的化疗方案,需应用肾上腺皮质激素(地塞米松)、5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂和神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂三联止吐方案进行预防和处理。

2、肾毒性

发生率:肾脏是铂类药物的主要排泄器官,肾脏毒性常见。顺铂引起的肾毒性发生率为28%~36%,卡铂为27%、奈达铂为10%~15%,奥沙利铂、洛铂引起的肾毒性少见。

预防和处理:顺铂剂量>50mg/㎡时,化疗前后需水化,以预防和减少顺铂引起的急性肾衰竭,否则可能引起不可逆的肾损害。在晚期卵巢癌患者中,重复使用顺铂时可使用氨磷汀减轻肾毒性。3级及以上肾毒性需停药。

3、神经毒性

发生率:不同铂类药物引起神经损伤的发生率和类型不同,其中奥沙利铂、顺铂的末梢神经毒性较常见,卡铂、奈达铂、洛铂引起神经损害的报道较少。

预防和处理:临床上常用于预防和治疗神经毒性的药物有钙镁合剂、还原型谷胱甘肽、B族维生素、氨磷汀、神经生长因子等,有一定的缓解作用,但缺少高级别循证医学证据。度洛西汀可用于治疗奥沙利铂引起的神经性疼痛。


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END

参考文献:

[1]中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组,乳腺癌铂类药物临床应用专家共识(2023版).中华肿瘤杂志,2023,45(12) : 1018-1031. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20230427-00186.

[2]中华医学会妇科肿瘤学分会.妇科肿瘤铂类药物临床应用指南[J].协和医学杂志,2021,12(06):881-901.

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