长期服用「替诺福韦酯(TDF)」治疗乙肝,何时能停药?临床应用牢记这几点!

2024/03/29 865

目前,乙型肝炎病毒(HBV)在全球引发的公共卫生问题广泛存在。

慢性乙型肝炎(CHB)在发病早期无明显临床症状,随着病情的进展,很多患者可出现肝区不适、乏力、头晕等症状,甚或出现肝衰竭、肝癌等危及患者生命健康。

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图片来源:摄图网

临床上治疗 CHB的药物有多种,如 α干扰素、核苷类似物(NAs)等。富马酸替诺福韦酯(TDF)属于 NAs类药物,是各大指南推荐的治疗 CHB一线药物。

TDF的临床应用



《慢性乙型病毒性肝炎防治指南(2022)》指出:TDF可强效抑制病毒复制,长期治疗显著改善肝脏组织学,降低 HCC发生率。TDF耐药率极低,在临床研究中 8年累积耐药发生率为 0。

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 TDF是 HBsAg 阳性、HBeAg阴性 CHB患者抗病毒治疗的首选药物之一。

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代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化患者,推荐采用 TDF进行长期抗病毒治疗。

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应答不佳人群

①CHB患者应用恩替卡韦、TDF、TAF或TMF治疗48周,HBV DNA可检出者(HBV DNA>20 IU/mL),排除依从性和检测误差后,可调整 NAs治疗[应用恩替卡韦者可换用 TDF或TAF(富马酸丙酚替诺福韦)];应用 TDF或 TAF者换用恩替卡韦,或两种药物联合使用。也可以联合Peg-IFN-α治疗。

②乙型肝炎肝硬化患者应用恩替卡韦、TDF或TAF治疗24周,若HBV DNA仍可检出(HBV DNA>20 IU/mL),排除依从性和检测误差后,建议调整NAs治疗(应用恩替卡韦者换用 TDF或 TAF,应用 TDF或 TAF者换用恩替卡韦,或两种药物联合使用)。

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应用化学治疗、靶向治疗和免疫抑制剂治疗的患者
①对于 HBsAg和(或)HBV DNA阳性者,在开始化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗前至少1周、特殊情况可同时应用ETV、TDF或 TAF抗病毒治疗。
②对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者,若使用 B淋巴细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植,或伴进展期肝纤维化/肝硬化,TDF是推荐抗病毒治疗药物之一。

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妊娠相关情况
①慢性HBV感染者准备近期妊娠,或妊娠期间有抗病毒指征时,在充分沟通并知情同意后,可以使用 TDF治疗。如合并肾功能不全,可考虑使用TAF治疗。
②抗病毒治疗期间意外妊娠的患者,若使用 TDF治疗,建议继续妊娠;若使用ETV,可不终止妊娠,建议换用 TDF治疗。若应用干扰素治疗,建议向孕妇和家属充分告知风险,由其决定是否继续妊娠。若继续妊娠,应停用干扰素,换用 TDF治疗。
③妊娠中晚期 HBV DNA定量>2×105 IU/mL,在充分沟通并知情同意的基础上,于妊娠第24~28周开始应用 TDF抗病毒治疗。

④应用 TDF时,母乳喂养不是禁忌。

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儿童
①对于HBV DNA阳性,ALT<ULN的患儿需进行肝组织学评估,如肝脏组织学分级G≥1,应该抗病毒治疗;对于年龄1~7岁的患儿,即使缺少肝脏病理学检查结果,在充分沟通及知情同意的前提下,也可考虑抗病毒治疗。
②1岁及以上儿童可考虑普通干扰素α治疗;2岁及以上儿童可选用 ETV(恩替卡韦)或 TDF治疗;5岁及以上儿童可选用 Peg-IFN-α-2a;12岁及以上儿童可选用 TAF治疗。

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TDF还可用于治疗 HBV相关HCC者,HBV相关急性、亚急性、慢加急性肝衰竭 HBsAg阳性患者,HBV和HIV合并感染者,因HBV感染进行肝移植的患者。

TDF停药标准是什么?



2021年,亚太地区肝病协会(APASL)在其官方杂志Hepatology International上全文发表了《APASL慢性乙型肝炎患者停用核苷(酸)类似物指导意见》,提出了慢性乙型肝炎患者长期核苷(酸)类似物(NAs)治疗的停药标准、停药策略、预测复发、停药后随访策略等建议。其推荐意见如下:
  • HBeAg阳性 CHB患者停用 NAs标准:
①治疗持续时间至少3年 ;
②HBeAg血清转换稳定[至少间隔6个月检查的连续2次HBeAg阴性和乙型肝炎e抗体(HBeAb)阳性] ;

③至少间隔6个月,通过标准和灵敏聚合酶链反应检测在连续2个时间点检测不到血清HBV DNA。

  • HBeAg阴性 CHB患者停用 NAs 标准 :
①治疗持续时间不少于3年 ;

②至少间隔6个月的连续2个时间点检测不到血清HBV DNA。

  • 肝硬化或正在接受免疫抑制治疗的 CHB患者不建议停药

同时,该指导意见还指出:停药后规范随访对于减少疾病复发时肝衰竭的发生非常重要。随访是否有效取决于检测HBV DNA和肝功能的频率。对于已停药的 HBeAg阳性和 HBeAg阴性患者,至少在12个月之内,应每1~3个月检测1次。随访方案如下:

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图片来源:参考文献

2022年,中国医学会肝病学分会制定了目前最新版本的《慢性乙型肝炎防治指南》,该指南明确指出 NAs的应用疗程:

大部分患者需要长期治疗,停药后病毒学复发率高。
①对HBeAg阳性CHB,HBV DNA检测不到、HBeAg血清学转换后,HBsAg<100 IU/mL可以降低停药后复发风险。

②对 HBeAg阴性CHB,一般需要更长期治疗,HBV DNA检测不到,HBsAg消失和(或)出现抗-HBs,并且经过巩固治疗至少6个月后才可考虑停药。

针对不同人群:
  • 大多数 HBsAg阳性患者需要长期用药,最好至 HBsAg消失再停药。如因各种原因希望停药,治疗1年 HBVDNA低于检测下限、ALT复常和 HBeAg血清学转换,再巩固治疗至少 3年(每隔 6个月复查1次)仍保持不变,且 HBsAg<100 IU/mL,可尝试停药,但应严密监测,延长疗程可减少复发。
  • HBeAg阴性的乙肝患者,建议 HBsAg消失和(或)出现抗-HBs,且 HBV DNA检测不到,巩固治疗 6个月仍检测不到者,可停药随访。
  • 对于妊娠期患者,建议 HBeAg阳性慢性 HBV感染者(免疫耐受期)母亲于产后可考虑即刻或1~3个月时停药,停药后应至少每 3个月检测肝脏生物化学和 HBV DNA等指标,直至产后6个月,发生肝炎活动者应立即启动抗病毒治疗。 

临床应用TDF的注意事项



一、警惕 TDF不良事件(ADE)的发生

2024年,发表在《实用药物与临床》杂志的一篇《基于 FAERS数据库的丙酚替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯不良事件信号挖掘与分析》,报告了关于 TAF与TDF 发生药物不良事件的情况(以下只介绍 TDF相关部分)结果显示:
  • 肾脏系统 ADE是 TDF说明书中较为常见的ADE,其中较严重的为肾脏损伤、肾衰竭、终末期肾病等。
  • 骨骼系统疾病是 TDF上报数量最多、信号强度最强的ADE,其中较严重的为各种类型骨折、骨梗死、骨骼畸形等,可能对患者机体产生较为严重的不良影响,提示临床使用 TDF时,需对患者做好用药交代,并密切监测骨骼相关检查指标。
  • TDF主要累及系统器官(SOC):各类损伤、中毒及手术并发症(占23.89%)、各类肌肉骨骼及结缔组织疾病(21,75%)、肾脏及泌尿系统疾病(占28.95%)

二、不建议TDF用于肾功能损伤的患者

肾脏损伤的高危风险包括:失代偿期肝硬化、控制不良的高血压、未控制的糖尿病、伴随使用肾毒性药物或接受实体器官移植等。当存在肾损伤高危风险时,应用任何 NAs抗病毒过程中均需监测肾功能变化。

  • 《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》指出:慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者,推荐恩替卡韦或 TAF作为一线抗 HBV治疗药物,不建议应用 TDF。

    若已经接受TDF治疗的患者,当发生肾脏疾病或存在其他高危风险时,建议改用恩替卡韦或 TAF。

    对于合并肾功能不全的妊娠患者,可考虑使用 TAF。
三、长期使用 TDF需警惕低磷酸盐血症性佝偻病(HR)/低磷酸盐血性骨软化症(HO)的发生

低磷酸盐血症性佝偻病(HR)/低磷酸盐血性骨软化症(HO)是一种以低磷酸盐血症为主要特征的罕见骨骼矿化障碍疾病,发生在儿童期为 HR,发生在成人期为 HO。

引起 HO的药物报道较多的是阿德福韦酯(ADV),然而研究表明TDF 也具有一定的肾毒性和骨毒性,可导致散发性范可尼综合征以及骨密度降低、骨软化等骨病。

药物所致 HO可表现为乏力、骨痛、身材变矮、多发骨折、活动受限等,发病率低,存在诊断不及时、漏诊、误诊、治疗不规范的问题,具有较高的致残率和致畸率。

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研究发现,TDF 致 HR/HO多发于青中年,偶发于儿童,以HO 为主。在性别方面无差异,患病平均年龄为(46.94±12.03)岁,发病年龄早于原发性骨质疏松患病年龄,晚于遗传性或肿瘤相关 HO,有助于鉴别诊断。

服用 TDF 后发生 HR/HO 的时间不一,大部分患者在用药 2~5年后出现症状,与阿德福韦酯使用后发生时间相似。

《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》指出:应用可能影响肾功能或骨代谢的药物者每6~12个月检测1次血磷水平、肾功能指标,有条件者可监测肾小管早期损伤指标

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参考文献:

[1][1]中华医学会肝病学分会. 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)[J]. 中华传染病杂志. 2023年1月第41卷第1期
[2]KAO J H, JENG W J, NING Q, et al. APASL guidance onstopping nucleos(t)ide analogues in chronic hepatitis B patients[J].Hepatol Int, 2021, 15(4):833-851.
[3]李姜南. 等. 基于 FAERS数据库的丙酚替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯不良事件信号挖掘与分析[J]. 实用药物与临床. 2024年第27卷第1期 
[4]抗乙型肝炎病毒核苷(酸)类似物不良反应管理专家委员会. 抗乙型肝炎病毒核苷(酸)类似物不良反应管理专家共[J/CD]. 中国肝脏病杂志(电子版),2016,8(3):10-14.

声明:本文出自医会宝编辑部,旨在为医疗专业人士传递更多医学信息。本文并不能取代医生的专业诊疗意见,如有罹患,需前往专业医院检查诊断。