世界范围内，乳腺癌是女性发病率最高的肿瘤，2019年新发病例约271270例，死亡约42260例。在我国，乳腺癌同样是危害女性健康的主要疾病，其年龄标化发病率为21.6/10万，年龄标化死亡率为5.7/10万。
在乳腺癌治疗中，HER2表达阳性的患者约占15％～20％左右，多数患者需抗HER2治疗。美国FDA于2019年和2022年先后批准德曲妥珠单抗（T-DXd）用于既往应用过抗表皮生长因子2（HER2）治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌及既往接受过化疗的无法切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者。
2023年，国家药品监督管理局（NMPA）先后批准其单药用于既往接受过1种及以上抗HER2的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者，以及既往在转移性疾病阶段接受过至少1种系统治疗或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发，不可切除或转移性HER2低表达成人乳腺癌患者。
T-DXd是HER2靶向抗体药物偶联物，由人曲妥珠单抗、可裂解的肽基连接体和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）组成。细胞毒有效载荷DXd是喜树碱（CPT）衍生物，是一种水溶性合成CPT类似物，通过氢键与拓扑异构酶Ⅰ和DNA复合物形成稳定结合，阻滞DNA的再连接，从而引起DNA损伤和细胞凋亡，DXd表现出比其他CPT类似物更强的拓扑异构酶Ⅰ抑制和抗肿瘤活性。T-DXd通过一种新的肽基连接体提高该ADC的等离子体稳定性，它在体循环中保持完整，只在进入靶向癌细胞后被切割，限制血浆药物释放，减少了细胞毒药物暴露的副作用。这种肽基连接体可被组织蛋白酶B和L等溶酶体酶裂解，组织蛋白酶B和L在肿瘤细胞中过度表达。此外，T-DXd的平均药抗比（DAR）为7~8，高于包括T-DM1在内的大多数ADC。目前ADC的DAR范围为2~4，其中T-DM1的DAR为3.5。这种高DAR能够向癌细胞输送更大的有效载荷浓度，理论上比其他ADC具有更有效的抗肿瘤活性。T-DXd的抗体成分与肿瘤细胞的HER2结合，T-DXd被内化后，肽基连接体被溶酶体酶（主要是组织蛋白酶B和L）裂解，DXd在细胞内释放。DXd（高膜透性）结合并抑制拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物，导致DNA复制抑制、细胞周期阻滞和肿瘤细胞凋亡。T-DXd的抗肿瘤活性依赖HER2表达水平而不是HER2扩增。在具有不同HER2表达水平的各种小鼠异种移植模型中评估了T-DXd的抗肿瘤活性：KPL-4（强表达）、JIMT-1（中度表达）、Capan-1（弱表达）和GCIY（无表达），T-DM1对KPL-4（强表达）模型有效，T-DXd对KPL-4（强表达）、JIMT-1（中度表达）和Capan-1（弱表达）模型均有效，两种ADC在GCIY（无表达）模型中均无效。表达HER2的靶向细胞内化T-DXd后，DXd杀伤表达HER2的靶向细胞，同时能够渗透到邻近的HER2表达阴性的肿瘤细胞并杀伤肿瘤细胞，但该药对非邻近的HER2阴性肿瘤细胞没有作用。在其他ADC（包括T-DM1）中未观察到体内旁观者杀伤效应，HER2阴性（I-HC2+/ISH-或IHC1+/ISH-）占乳腺癌的50%，T-DXd对HER2阴性肿瘤有抗肿瘤活性，可能为低表达晚期乳腺癌患者带来生存获益。
T-DXd 重要Ⅲ期临床研究
图片来源：参考文献
NCT03248492 DESTINY-Breast01
临床阶段：Ⅱ期临床，主要研究终点为探索最佳剂量5.4mg/kg，ORR60.9%，次要研究终点为DCR97.3%，mPFS16.4个月。
NCT03523585 DESTINY-Breast02
临床阶段：Ⅲ期临床，主要研究终点为PFS by BICR 17.8vs 6.9个月（HR 0.3589，P＜0.000001），次要研究终点为OS：39.2 vs 26.5个月（HR 0.6575，P=0.0021）。
NCT03529110 DESTINY-Breast03
临床阶段：Ⅲ期临床，主要研究终点为PFS by BICR 28.8vs 6.8个月（HR 0.33，P＜0.0001），次要研究终点为OS未达到。
NCT03734029 DESTINY-Breast04
临床阶段：Ⅲ期临床，主要研究终点为HR+队列（n=494）：PFS by BICR 10.1vs 5.4个月（HR 0.51，P＜0.001），次要研究终点为HR+队列（n=494）：OS：23.9vs 17.5个月（HR0.64，P=0.003）全人群（n=557）：PFS：9.9vs5.1个月（HR 0.64，P=0.001）OS：23.4vs16.8个月（HR 0.64，P=0.001）。
T-DXd具有胚胎毒性，育龄期应注意避孕，妊娠期禁用；尚无证据证明T-DXd能分泌入乳汁或对泌乳产生影响，鉴于对婴儿的潜在伤害，哺乳期患者不建议用药。尚无儿童应用T-DXd的安全性及疗效数据，不建议儿童使用。既往研究提示＞65岁与65岁以下患者相比，疗效无差异，但G3/4度不良反应发生增加。轻度［总胆红素（TBil）≤正常值上限（ULN）且谷草转氨酶（AST）＞ULN或TBil1～1.5×ULN且任何水平AST］至中度（TBil1.5～3×ULN且任何水平AST）肝功能不全患者无需调整剂量。中度肝功能不全患者，药物暴露量可能升高，需密切关注DXd毒性。重度肝功能不全（TBil＞3～10×ULN且任何水平AST）无研究数据。轻度［肌酐清除率（CrCL）60～90mL/min］至中度肾功能不全（CrCL30～60mL/min）患者无需调整剂量。中度肾功能不全患者ILD发生率升高。中重度肾功能不全患者需严密监测不良反应。
参考文献：
[1]王炉依,陈灵吉,邢政,等.德曲妥珠单抗治疗晚期乳腺癌有效性及安全性的研究进展[J].浙江中西医结合杂志,2024,34(09):875-878.
[2]史蕤,张艳华.德曲妥珠单抗在乳腺癌治疗的研究进展[J].中国新药杂志,2024,33(06):556-563.
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