加倍小心！这8类降糖药物或导致心衰！
心血管疾病（CVD）占糖尿病（DM）患者死因的60％～75％，也是导致残疾的主要原因。糖尿病使心血管疾病的风险增加2～4倍。2型糖尿病（T2DM）是心力衰竭（HF）的危险因素。本文综述了常用降糖药物对2型糖尿病患者心衰风险的影响，以期为临床用药提供安全、有效的参考依据。
二甲双胍具有多种作用机制，包括延缓葡萄糖由胃肠道的摄取，通过提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、肾过度的糖原异生，是治疗2型糖尿病的一线药物，并且可以降低心血管重大风险。但是目前并没有专门评估二甲双胍在糖尿病合并心衰患者中安全性的临床实验。因此，二甲双胍对于心衰的影响，目前并没有准确可靠的研究结论，但也没有关于二甲双胍增加心衰患者风险的报道，且由于二甲双胍在临床使用的时间较长，应用人群极其广泛，因此其安全性还是值得肯定的。
磺脲类药物主要是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素降血糖，所以其作用前提是机体尚保存一定数量有功能的β细胞，其促胰岛素分泌作用不依赖于血糖浓度，所以有低血糖的风险，这导致不良心血管事件发生率升高。有研究人员系统回顾和荟萃分析磺脲类药物与HF的关系，结果显示，与二甲双胍比较，磺酰脲类使心衰危险增加17％，新使用磺脲类药物使心衰危险增加22％。但另一项涉及40项随机对照试验的荟萃分析发现，磺脲类药物组的心血管死亡风险与安慰剂组及其他降糖药物组相比，差异无统计学意义。综上磺酰脲类药物对HF作用仍有争论。
噻唑烷二酮类（TZD）降糖药物通过改善胰岛素敏感性，控制血糖水平。代表药物有罗格列酮和吡格列酮。
早在2007年就有一项Meta分析表明，罗格列酮会增加糖尿病患者心肌梗死（MI）的风险（OR：1.43），并显示出死亡风险增加的趋势（OR：1.64），导致罗格列酮的临床应用受到很大限制。但后续分析表明，使用罗格列酮并没有增加心梗风险，但会提高患者心衰风险。
对224例糖尿病合并心衰患者进行的对照实验发现，罗格列酮会增加患者新发外周水肿的风险，对已存在外周水肿的患者有加重的风险；还会增加患者对抗心衰药物的使用。
对吡格列酮的大型前瞻性试验显示，吡格列酮会导致HF患者住院风险增加（6%vs4%）。研究结果表明，TZD类降糖药物对HF具有十分严重的影响，尤其在有充血性HF体征和HF等级为纽约心脏协会Ⅲ~Ⅳ的糖尿病患者中应禁止使用TZD类降糖药物。
按纽约心脏协会(NYHA)心功能分级：Ⅲa级：活动明显受限，休息时无症状；Ⅲb级：活动明显受限，近期休息时有症状；Ⅳa级：休息时有症状，不需静脉治疗，可在室内活动；Ⅳb级：休息时有症状，不能下床并需静脉支持。
阿卡波糖抑制α-葡萄糖，导致复合碳水化合物延迟分解，阻碍葡萄糖的吸收，并且其会增加胰高血糖素样肽（GLP）水平。阿卡波糖心血管评估（AcE）是一项随机、双盲、安慰剂对照的4期试验，主要入组标准是伴有糖耐量受损的冠心病或急性冠脉综合征（ACS）的患者共6522名，主要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定型心绞痛住院或心力衰竭住院。结果显示阿卡波糖治疗可以降低糖耐量受损患者的新发糖尿病风险，但不能降低主要终点事件发生率。
已经在心血管结局研究（CVOT）中测试了三种DPP一4抑制剂，即沙格列汀，阿格列汀和西格列汀。
沙格列汀与2型糖尿病患者的心血管结局（SAVOR）评估了沙格列汀在心血管病史或伴有多重心血管危险因素患者中的安全性和疗效，发现沙格列汀治疗增加心衰住院风险。
阿格列汀与标准护理对心血管结局的检查（EXAM-INE）研究主要人组标准为15～90d内发生ACS的T2DM患者，发现：阿格列汀未显著增加心衰住院风险。
评估西格列汀心血管结局的试验（TECOS）研究显示西格列汀在既往心血管病史患者中，西格列汀治疗不增加心衰住院风险。
GLP-1受体激动剂是一类可注射的降血糖药物，其激活内源性GLP-1受体并发挥类似于GLP-1激素的作用。长期使用GLP-1激动剂可降低血压。HF患者的小型人体研究显示接受GLP-1输注的糖尿病和非糖尿病患者的左心室收缩功能，运动能力和生活质量指数均有所改善。
7. 葡萄转运体（SGLT）-2抑制剂
已经在临床试验中评估了三种SGLT-2抑制剂：恩格列净，坎格列净和达格列净。
恩格列净在2型糖尿病患者中的心血管事件试验（EMPA-REGOUTCOME）评估了在已知伴有高危CVD的DM患者中加入10或25mg恩格列净对标准治疗的心血管效应，结果显示在心血管方面，恩格列净可降低主要心血管病变终点风险14％，降低全因死亡率32％，降低心血管死亡风险38％，降低HF住院风险35％。
坎格列净是第二个接受心血管安全性试验（CANVAS）的SGLT-2抑制剂，与EMPA-REGOUTCOME的结果一致，显示心衰住院风险降低33％，全因死亡，心血管死亡差异无统计学意义。然而，坎格列净治疗组的截肢风险升高。
达格列净对心血管事件的影响（DECLARE）试验以随机、双盲、安慰剂对照的方式评价达格列净的心血管安全性、疗效。DECLARE研究的入组患者中，有CVD多重危险因素的人群占59.4％。结果显示：心血管死亡或HF住院的复合终点比对照组显著降低17％。心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点发生率与对照组相比有下降趋势。
总之将SGLT-2抑制剂用作心衰高风险糖尿病患者预防策略的一部分是合理的。此外，对于确诊心衰的糖尿病患者，SGLT-2抑制剂也是一类很好的降糖药物。
根据流行病学观察，胰岛素治疗可能导致HF恶化，因为胰岛素治疗者一般年龄大，可能合并有严重的心血管并发症，而且胰岛素可影响肾脏的钠处理功能，并有抗利尿作用，从而引起糖尿病患者体液潴留。
甘精胰岛素初始干预改善临床结局试验（ORIGIN）是一项专门研究胰岛素心血管效应的随机对照试验。其研究目的旨在评价早期甘精胰岛素的基础治疗是否有心血管保护作用。经过中位6.2年的随访，结果显示甘精胰岛素组心衰住院率和血管重建等主要心血管终点事件发生率与标准治疗组无显著差异。但早期基础胰岛素治疗使低血糖及体重增加的风险增加。心血管疾病风险高的2型糖尿病患者使用胰岛素时，低血糖风险增加是其潜在缺陷，由于低血糖应激发生时血压升高、心率加快使得心肌耗氧量增加，从而对心衰患者造成严重威胁。
根据流行病学观察，胰岛素治疗可能导致心衰恶化，因为胰岛素治疗者一般年龄大，可能合并有严重的心血管并发症，而且胰岛素可影响肾脏的钠处理功能，并有抗利尿作用，从而引起糖尿病患者体液潴留。
甘精胰岛素初始干预改善临床结局试验(ORIGIN)是一项专门研究胰岛素心血管效应的随机对照试验。其研究目的旨在评价早期甘精胰岛素的基础治疗是否有心血管保护作用。经过中位6.2年的随访，结果显示甘精胰岛素组心衰住院率和血管重建等主要心血管终点事件发生率与标准治疗组无显著差异。但早期基础胰岛素治疗使低血糖及体重增加的风险增加。
心血管疾病风险高的2型糖尿病患者使用胰岛素时，低血糖风险增加是其潜在缺陷，由于低血糖应激发生时血压升高、心率加快使得心肌耗氧量增加，从而对HF患者造成严重威胁。
参考文献