地诺孕素、地屈孕酮、米非司酮......7类药物治疗「内异症」,怎么用?有何副作用?
子宫内膜异位症(内异症),是指子宫内膜组织 (腺体和间质)在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润,反复出血,继而引发疼痛、不孕及结节或包块等。
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内异症是生育期女性的多发病、常见病,约10%生育期女性患有内异症。其中76%~85%发病年龄在25~45岁,20%~50%的不孕女性合并内异症,71%~87%的慢性盆腔疼痛女性患有内异症。 生育少、生育晚的女性发病要明显高于生育多、生育早者。近年来发病率呈明显上升趋势,与社会经济状况呈正相关,与剖宫产率增高、人工流产与宫腔镜操作增多有关。 对于内异症的治疗,如果是未合并不孕及附件包块的盆腔疼痛患者;或是有附件包块、但直径<4cm的患者;亦或为了使异位病灶缩小软化、有利于缩小手术范围和手术操作,则可采用药物治疗。 目前,内异症的治疗药物主要有非甾体类抗炎药(NSAID)、孕激素类、复方口服避孕药(COC)、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH‑a)、孕激素受体拮抗剂、雄激素衍生物以及中药。 非甾体抗炎药(NSAID)是一类不含糖皮质激素的抗炎、解热、镇痛药物,主要作用机制是通过抑制前列腺素的合成,减轻疼痛。 【用法用量】推荐与孕激素或COC联用;根据需要应用,间隔不少于6小时。 【副作用】主要为胃肠道反应(恶心、呕吐),偶有头痛、肝肾功能异常,长期应用要警惕胃溃疡的可能。 孕激素可引起子宫内膜蜕膜样改变,最终导致子宫内膜萎缩;同时,可负反馈抑制下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴。常用孕激素包括地诺孕素(2mg/d,口服)、地屈孕酮和左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)。 1. 地诺孕素 地诺孕素具有中枢和外周的双重作用机制,缓解内异症痛经的同时可以缩小卵巢子宫内膜异位囊肿,并且随用药时间的延长,缩小异位囊肿的效果更显著。 由于其日剂量低,对肝肾功能及代谢影响小,耐受性好,长期应用1年以上的有效性和安全性证据充足,可作为内异症长期管理的首选药物。 【用法用量】2mg,每日1次,口服;于月经第1~5天开始服用,或GnRH-a预处理后序贯使用。 【副作用】出血模式改变、乳房胀痛(5.4%)、情绪改变(5.1%)等,此外报道的还有头痛(9.0%)及痤疮(5.1%)等。大部分服用地诺孕素片进行治疗的患者出现了月经出血模式改变,表现为治疗初期的阴道不规则流血,随着用药时间的延长出血量逐渐减少,部分患者闭经。中国人群中闭经的发生率为17.6%;青少年用药需警惕骨密度降低风险。 2. 地屈孕酮 地屈孕酮是一种合成孕激素,通过多重机制促使异位子宫内膜萎缩,抑制子宫内膜异位病变进展,包括:①降低肿瘤标志物和炎性因子水平;②增加促凋亡因子表达;③下调孕酮受体前代谢通路改善孕激素抵抗;④抑制子宫肌层收缩 【用法用量】10~20mg/d,口服,月经第5~25日 【副作用】常见不良反应包括阴道流血、乳房疼痛/压痛、恶心、腹痛、月经失调和偏头痛/头痛等。与GnRH-a相比,地屈孕酮治疗内异症潮热、阴道干燥、头痛、浅表性交困难等不良反应发生率低。 3. 左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS) LNG-IUS是一种放置于宫腔内,可提供长效避孕和治疗内异症的药物释放系统。 在内异症治疗中的作用机制包括:①抗增殖作用:LNG-IUS中的左炔诺孕酮是一种合成孕激素类似物,具有强烈的抗雌激素活性,通过抑制内异症灶组织的增殖,减少异位组织的扩张和病变;②抗炎作用;③改变子宫内膜环境;④抑制月经出血:抑制子宫内膜异位灶的出血,减轻症状和疼痛。 【用法用量】通常在月经期1~5天内放置,亦可在GnRH-a预处理后或者术中放置。LNG-IUS通常在置入宫腔后的3~5年内持续释放左炔诺孕酮20μg/d。 【副作用】(1)不规则点滴出血;(2)其他月经周期改变:包括经血量增加或减少、经期延长或缩短等;(3)腹痛或不适:可能会出现轻度腹痛或不适感,这通常是正常的副反应,会在适应期后逐渐消失;(4)乳房不适:包括乳房胀痛、敏感等;(5)感染风险:盆腔感染 口服避孕药是最早用于治疗内异症的激素类药物,其目的是降低垂体促性腺激素水平,并直接作用于子宫内膜和异位内膜,导致内膜萎缩和经量减少。 长期连续服用避孕药造成类似妊娠的人工闭经,称为假孕疗法;适用于轻度内异症患者。 【用法用量】临床上常用低剂量高效孕激素和炔雌醇复合制剂,用法为每日1片,连续用6~9个月。 【副作用】较少,偶有消化道症状(恶心、呕吐)或肝功能异常。40岁以上或有高危因素(如糖尿病、高血压、血栓史及吸烟)的患者,要警惕血栓的风险。 促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)能通过抑制垂体前叶分泌的促性腺激素的释放,降低体内雌激素水平,减轻盆腔炎性因子的表达,从而达到抑制内异症病灶的生长,减轻相关症状的目的。 【用法用量】常见的注射GnRH-a包括戈舍瑞林(3.6mg)、亮丙瑞林(3.75mg)等,在月经第1日皮下注射后,每隔28日注射1次,共3~6次。用药后一般第2个月开始闭经,可使痛经缓解,停药后短期内可恢复排卵。 【副作用】主要是低雌激素血症引起的围绝经期症状,如潮热、阴道干燥、性欲下降、失眠及抑郁等,长期应用则有骨质丢失的可能;停药后多可消失,但骨质丢失需要1年才能逐渐恢复正常。 【反向添加治疗】在应用 GnRH-a 3~6个月时可酌情给予反向添加治疗提高雌激素水平,预防低雌激素状态相关的血管症状和骨质丢失的发生。 治疗方案:①雌孕激素方案:雌孕激素连续联合用药;雌激素:戊酸雌二醇0.5~1.0mg/d,或每天释放25~50μg的雌二醇贴片,或雌二醇凝胶1.25g/d经皮涂抹;孕激素多采用地屈孕酮5mg/d或醋酸甲羟孕酮2~4mg/d;也可采用复方制剂雌二醇屈螺酮片,1片/d。②连续应用替勃龙,推荐1.25~2.5 mg/d。 米非司酮与子宫孕激素受体的亲和力是孕酮的5倍,具有强抗孕激素作用。 每日口服25~100mg,造成闭经使病灶萎缩,但长期疗效有待证实。 孕三烯酮为19-去甲睾酮甾体类药物,有抗孕激素、中度抗雌激素和抗性腺效应,是一种假绝经疗法。每周用药2次,每次2.5mg,于月经第1日开始服药,6个月为1个疗程。 达那唑为合成的17α-乙炔睾酮衍生物,抑制FSH、LH峰,抑制卵巢合成甾体激素,导致子宫内膜萎缩,出现闭经,但目前临床上已经很少使用。 中医认为,内异症的发生是异位灶形成的离经之血不能及时消散形成血瘀,瘀血阻滞冲任胞宫使气血运行不通则发生痛经、慢性盆腔痛等。 中医的治疗原则是活血祛瘀止痛,根据不同证候配合行气、温经、祛痰、清热、补虚等治法。 内异症合并子宫腺肌病月经量多者,经期酌加化瘀止血药物。需要注意的是,一旦妊娠则改用保胎中药治疗。 参考文献: [1]中华预防医学会生殖健康分会,中国医师协会妇产科医师分会子宫内膜异位症学组.子宫内膜异位症疼痛管理指南(2024年实践版)[J].中国实用妇科与产科杂志,2024,40(1):50-61 [2]中国医师协会妇产科医师分会, 中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组. 子宫内膜异位症诊治指南(第三版)[J]. 中华妇产科杂志 , 2021, 56(12): 812-824. [3]孔北华,马丁,段涛.妇产科(第10版)[M].北京:人民卫生出版社,2024:274.