从不吸烟也患肺癌？警惕那些隐藏在日常生活中的肺癌风险因素......
说起“肺癌”，你会想到什么？是的，它常常与“吸烟”联系在一起。据统计，肺癌是全球第二大常见癌症，也是癌症死亡的主要原因[1]。
虽然吸烟是一个公认的危险因素，但很大一部分病例（全世界男性为 15%，女性为 53%）发生在从不吸烟者中[1]，而从不吸烟患肺癌者（LCINS）是2023年全球癌症相关死亡的第五大最常见原因，值得注意的是，LCINS发病率在亚洲女性中最高[2]。
即使不吸烟，为何肺癌仍然可能发生？
一项捷克的研究报告了2例从不吸烟者发生的罕见组织学肺癌类型[3]。
病例1：
基本信息：24岁女性，2021年5月因左侧颈部疼痛性抵抗首次就诊，直径约20mm，位于胸锁乳突肌后方。
体格检查及辅助检查（包括胸部X光、血常规、甲状腺激素、病毒血清学等）未见异常。C反应蛋白（CRP）升高至63.2 mg/L，后降至7.9 mg/L。
超声：左侧胸锁乳突肌下缘附近有结构不均的增大椭圆形低回声淋巴结，最大淋巴结直径18mm。
治疗过程：患者使用阿莫西林克拉维酸钾治疗。2021年7月，患者报告颈部淋巴结肿大有所减轻（最大直径15mm），但出现新症状：胃灼热和轻微咳嗽（无痰），整体状况稳定。
血常规正常，CRP为18.2 mg/L。超声复查：淋巴结肿大总大小为36×15×27mm。
2021年9月，接受淋巴结切除术，病理结果：鳃源性囊肿，上皮扁平无异型。
PET CT：左下肺叶放射性药物积聚，大小为12×11×13mm，延伸至胸膜，双肺多发小结节（最大4mm），左锁骨上淋巴结融合成团，纵隔所有淋巴结和双肺门淋巴结，右叶肝脏和脾脏上极也有积聚。
MRI：右顶叶和左小脑半球可疑病灶。诊断为左侧支气管肺粘液腺癌并扩散。
2021年10月，患者开始使用阿来替尼治疗，随后发现病灶显著退缩，未发现新的病灶。
该患者为非吸烟者，但与吸烟的父亲共同生活，父亲每天吸15支烟。个人史包括早产（30周分娩，随后出现新生儿黄疸），2019年右下颌下无回声囊肿穿刺，未发现异常细胞，右叶甲状腺稳定小结节。家族史无肿瘤疾病，未检测到其他肺癌风险因素（环境、职业）的显著暴露。
病例2：
基本信息：34岁女性，2015年4月出现持续一周的咳嗽、晚间喘息、腹泻和发热。
体格检查和基本实验室检查未发现异常，仅C反应蛋白（CRP）高于正常范围（12.2 mg/L）。
治疗过程：初始治疗（吸入沙丁胺醇、口服左西替利嗪和硝呋酚酰肼）后，腹泻在一周内缓解，但咳嗽持续，尽管随后加强吸入治疗（使用布地奈德）也未缓解。
肺部听诊：双侧孤立性杂音。胸部X光片（初次及3周后复查）显示右中肺野有12mm的软圆形阴影。
CT：右中叶有界限清晰的肿块和左下肺叶三角形的肺实质炎症后改变。
2015年8月PET CT：右中叶有10mm的球形沉积物放射性药物积聚。
2015年9月进行了胸腔镜下肺叶切除术。病理诊断：分化不良的肺肉瘤样癌，纵隔淋巴结未见转移。
该患者同样从未吸烟，但直到10岁，她一直与每天吸20支烟的父亲同住，包括在家庭室内吸烟。2005-2015年在工作场所又有另一段不容忽视的二手烟暴露。患者个人史仅包括良性乳腺纤维腺瘤切除，家族史无肿瘤疾病。
上述2例病例均是在童年时期生活于父母吸烟的家庭中的年轻女性，患者除了大量暴露于二手烟外，没有肺癌的其他危险因素。
实际上，暴露于二手烟是一种普遍的公共卫生负担。全球超过三分之一的人口是被动吸烟者，经常暴露于烟草烟雾的危险影响下。研究显示，二手烟暴露会增加非吸烟者患肺癌的风险，约为20-25%。在对37项此类研究的荟萃分析中，女性暴露于二手烟与未暴露者的肺癌相对风险为1.24（95% CI 1.13–1.36）[2]。
二手烟是由吸烟者呼出的主流烟和香烟燃烧端释放的侧流烟组成，其中侧流烟占80-85%。而侧流烟危害极大，其因燃烧温度较低，导致烟草不完全燃烧，含有超过7000种化学物质，其中数百种有毒，至少70种已证实可致癌。
侧流烟中大部分化学物质的浓度远高于主流烟，如多环芳烃总量是主流烟的十倍，苯、4-氨基双苯和尼古丁的排放量分别是主流烟的10倍、30倍和2倍。
动物实验表明，侧流烟的毒性是主流烟的3-4倍，其对皮肤的致癌作用比主流烟更强。
LCINS的其他危险因素
除了二手烟暴露，LCINS还有其他危险因素。这些因素可能单独或共同作用，增加从未吸烟者患肺癌的风险[2]。
遗传因素
家族中有肺癌病史可能增加LCINS的风险，尤其是当家族成员不共享吸烟历史时；此外，不吸烟者的一级亲属早发（年龄＜50岁）任何癌症均与其肺癌风险增加有关。
环境因素
氡气暴露：氡是肺癌的第二大环境致癌因素，尤其在吸烟者中更为显著，但非吸烟者中也存在风险。氡与肺癌的关联最初在铀矿工中被发现。除了职业环境外，氡也存在于土壤、岩石和地下水中，可以在居住环境中累积，从而可能使不吸烟者的肺癌发病率增加。
空气污染：包括室外空气污染（如PM2.5）和室内空气污染（如烹饪油烟、燃煤取暖产生的烟雾）。国际癌症研究机构（IARC）估计，2016年约6%的室外空气污染相关过早死亡归因于肺癌。此外，有研究发现，油炸或者热油炒菜时，PM2.5 能迅速飙升几十倍。由于很大部分女性在厨房的时间普遍比男性要长，因此遭受有害气体的危害更大，患肺癌的危险性也会相应增加。
职业暴露：某些职业暴露，如石棉、柴油废气、焊接烟雾等，也可能增加LCINS的风险。
其他因素
胸部先前放疗：胸部放疗会增加继发性肺癌的风险，尤其是与吸烟相结合时。
既往和/或慢性肺部疾病：如慢性阻塞性肺疾病、肺炎、结核病或间质性肺疾病的历史与增加的肺癌风险有关。
LCINS的诊断和治疗
对于具有遗传性肺癌风险的个体，低剂量CT（LDCT）筛查可能有助于疾病预防。那LCINS又该如何诊断和治疗呢[2]？
诊断
分子检测：LCINS发生驱动基因突变的可能性很高，其检测可参考美国国立癌症综合网络（NCCN）指南，推荐检测以下致癌基因的突变或融合：EGFR、KRAS、ALK、ROS1、RET、ERBB2（HER2）、NTRK1-3、BRAF（V600E）和MET外显子14。
下一代测序（NGS）：NGS是首选的分析方法，可以同时检测多个基因和基因组区域，以识别所有相关的临床可操作生物标志物。
血液检测：液体活检（通过血液样本）可以用来检测循环肿瘤DNA（ctDNA），但可能无法检测到所有驱动突变，因此不能仅基于液体活检结果将样本判定为阴性。
治疗
LCINS的治疗方法与吸烟者肺癌的治疗方法差异较大，大多数患者在诊断时存在晚期疾病。
靶向治疗：LCINS的治疗通常基于分子检测结果，使用针对特定基因突变的靶向药物。例如，EGFR突变的患者可以使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。
免疫治疗：尽管LCINS通常具有较低的肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1表达水平，但免疫检查点抑制剂（ICIs）在某些情况下可能有效，特别是对于具有高TMB的患者。
化疗：对于没有可靶向突变的患者，或者在靶向治疗失败后，可能会考虑使用化疗。
局部治疗：对于有脑转移的患者，可能需要考虑使用靶向药物治疗、放疗或手术切除脑部病变。
临床试验：对于晚期疾病患者，可以考虑参与临床试验，以评估新的治疗方法或药物。