解困纾难，尽显真知灼见！大咖云会诊-长三角区县血液联盟大咖云会诊第十期圆满举行！
2024年1月20日，长三角区县血液联盟大咖云会诊（第十期）圆满举行，本次会诊由上海复旦大学附属肿瘤医院陶荣教授和上海市静安区闸北中心医院周帆教授领衔14位学科专家共同参与，涵盖了血液学、肿瘤学、内科和放射科等多个领域，旨在推动长三角地区血液疾病和肿瘤诊疗水平的提高，促进医疗资源的充分利用和互通共享。本次会诊共有56家长三角区县血液联盟成员单位上线参与学术交流讨论，吸引了来自全国各地的2万余名医护人员和患者在线观看，收获了观众们的热烈反响和高度评价。
长三角区县联盟由周帆教授在2019年酝酿创立，致力于长三角区县血液肿瘤的规范化诊疗，提升区县医院血液病专科疑难血液病的诊治水平。在过去的3年间，举办了10余次线上线下的学术活动，联盟成员单位近60家。在周帆教授的领导下，联盟实现转型布局、差异化发展，使得区县医院血液专科的诊治水平和三甲医院几乎没有差异，月出院患者200例次以上，遥遥领先其他区县医院。在基础研究、临床研究、国家级课题，和SCI论文方面每年都有不少斩获，帮助区县医院走出了一条血液专科发展之路。造福患者的同时，也为更多专科的发展创建了一个优秀模板。本次会议有6家单位准备了具有挑战的血液病例，相信在今天众多大咖的加持下，将会展开深入的讨论，让大家都能收获满满。
分享专家：周秀杰教授 海宁市人民医院
讨论专家：李剑教授、傅卫军教授、余润泉教授
病例概要：患者男性，65岁，因“发现贫血2月余，加重伴乏力3天”入院，有前列腺癌病史。诊断为恶性肿瘤支持治疗、重度贫血、前列腺恶性肿瘤个人史、骨继发恶行肿瘤、淋巴结继发恶性肿瘤。骨髓活检显示骨髓中可见淋巴细胞散在2个小簇状分布(T、B细胞混杂)，行右侧领下部淋巴结穿刺活检，结合免疫组化结果符合弥漫大B细胞淋巴瘤(nGCB)伴bc1-2、c-myc双表达。MDT会诊意见，复查PSA未见升高，前列腺癌骨转移未见明显进展，但患者近2月重度贫血，血三系均下降，不除外药物影响可能。目前，前列腺癌病情控制平稳，淋巴瘤已结束2疗程化疗，浅表淋巴结较前缩小明显。本次就患者后续治疗方案的调整、优化进行了讨论。
李剑教授：近年来，合并第二肿瘤的问题越来越常见。本例患者前列腺癌控制良好，主要还是考虑弥漫大B问题，一线应继续采用pola+R+CHP治疗，6个疗程后先做一次自体移植，CAR-T治疗可考虑放在二线。同时要注重中枢预防，在一线治疗过程中可穿插一两个疗程的MTX维持治疗。前列腺问题先随访观察，如治疗可采取内分泌治疗或局部治疗。
傅卫军教授：非典型部位和非典型途径的肿瘤转移应及时考虑患者是否存在肿瘤合并的问题，本例患者在前列腺癌控制稳定的情况下产生淋巴结肿大，应及时进行活检。在后续治疗上，要优先解决弥漫大B问题。该老年患者第一次骨髓穿刺时有3%的原粒细胞，应考虑是否合并MDS风险，可以做细胞遗传学相关检测。目前的治疗方案可以继续使用，若患者后期疾病控制不佳，可提前考虑使用CD3或CD20的双抗疗法。
余润泉教授：综合患者的信息，可以看到患者贫血情况非常明显，检查报告示：患者白细胞: 2.0×109/L，血红蛋白45g/L，血小板69×109/L，中幼红和晚幼红细胞占比4%，粒细占比78%。在给患者使用药物治疗以后，网织红细胞上升，考虑病人为获得性障碍性贫血，是多种免疫细胞介导的免疫反应。另外，该病人促红素>1500mIU/ml，综合多项指标和情况来看，考虑药物继发性引起。对于该患者，CAR-T治疗不太适合，因为病人不仅有前列腺癌，还有转移，使用此药的效果可能不佳。
分享专家：韦苇 上海市静安区闸北中心医院
讨论专家：李剑教授、傅卫军教授、余润泉教授、李小秋教授
病例概要：患者女性，72岁，因颜面及下肢水肿就诊，诊断为慢性肾脏病4期、浆细胞病，给予护肾、降脂、利尿消肿、保肝等治疗，患者水肿好转，肌酐仍高，后确诊为多发性骨髓瘤(轻链K型)、多发性骨髓瘤(DS分期I期B组)、多发性骨髓瘤(ISS分期川期)、淀粉样变性(累及心脏，肾脏，肝脏)、间质性肺病。采用Dara+CyBorD治疗，第一天出现发热，给予亚胺培南、头孢哌酮舒巴坦钠+万古霉素抗感染治疗，患者体重增加、全身多处皮下水肿，更换为头孢哌酮舒巴坦钠+米卡芬净+替考拉宁抗感染治疗，效果不理想。期间多次给予治疗方案的调整，均未能明显改善患者症状。现给予CP方案治疗(环磷酷胺50mg/日+强的松15mg/日)，CRRT，白蛋白、呋塞米、托拉塞米利尿，依诺肝素抗凝，甲状腺素片，肾衰宁片，阿托伐他汀钙片。本次会议就患者下一步治疗方案的商定进行了讨论。
李剑教授：诊断为原发性淀粉样变，推荐采用三药的联合，对于心衰，采用BNP评估更理想。后续化疗采用Dara联合地塞米松更加安全有效，针对心脏和肾脏问题，加强利尿，控制水负荷，若水肿问题持续无法解决，可早日进行透析。
傅卫军教授：同意李剑教授的观点。病人为原发性淀粉性变病，后续治疗可不使用地塞米松，皮下注射达雷妥尤单抗来做维持治疗，同时注意减少患者心脏、肾脏负担。
余润泉教授：对于该病例，有2个问题值得我们进一步深思：
1.本例患者在肾脏活检中，刚果红检测为红色、阳性，然而淀粉样变性大部分轻链为lamda，本例患者虽然可能为较少部分的Kappa，但肾脏活检中免疫荧光反应为Kappa（++），而一般淀粉样变性的轻链免疫荧光应该为阴性或弱阳性，建议拿标本进行电镜检查，排除轻链沉积病的存在。以及淀粉样变性和轻链沉积病是否有同时存在的可能。
2.当前的治疗方法除了对症治疗以外，主要为减轻肿瘤负荷性治疗，不产生更多的淀粉样变性和轻链沉积病。但对于已经产生的部分，如何进行降解排出，是当前的医学短板也是迫切需要解决的问题。
李小秋教授：本例患者属于浆细胞病的淀粉样变。淀粉样变性的轻链做刚果红染色为红色时，还应追加偏振光为苹果绿。免疫球蛋白沉积病是肾小球，肾小管的膜状分布，不会形成大片淀粉状物质。在临床过程中，我们应该正确区分免疫球蛋白沉积病和淀粉样变性。
分享专家：苏贵珍教授 蚌埠市第三人民医院
讨论专家：魏辉教授、陈苏宁教授、余润泉教授、李小秋教授、傅卫军教授
病例概要：患者男性，74岁，以间断腹痛、乏力为主要表现，近期发热一次，无盗汗、消瘦。经检测形态异常淋巴细胞占36% (形态偏幼稚)，倾向急性B淋巴细胞白血病。患者符合急性B淋巴细胞白血病的条件，骨髓免疫分型原始细胞>20%，CD19、CD20阳性，但骨髓细胞学未见原始淋巴细胞，免疫分型CD34（-），不符合ALL的特点。本次会议就该患者能否明确诊断为急性B淋巴细胞白血病，以及如何鉴别诊断的问题展开讨论。
李小秋教授：诊断急性B淋巴细胞白血病是有问题的，患者虽然TdT阳性，但CD20、CD19、PAX5等指标都为阳性，在组织学层面急性B淋巴细胞白血病很少有这样的表现。如果做NGS检测会发现很复杂的遗传学改变。高级别B细胞淋巴瘤也存在TdT阳性和CD10阳性的表现。若是诊断急性B淋巴细胞白血病，骨髓阴性无法解释。因此，建议切片会诊，补做BCL2、BCL6等来区别前驱B细胞淋巴瘤和周围B细胞淋巴瘤。其次，急性B淋巴细胞白血病有一些特征性的遗传学改变，也需要加做遗传学检测才能准确判断。
魏辉教授：首先排除Burkitt淋巴瘤，根据骨髓淋巴细胞多、CT34阴性、TdT阳性、CD20阳性等指标判断更倾向急性B淋巴细胞白血病。即便按照急性B淋巴细胞白血病治疗，采用HyperCVAD方案，此方案对于ALL、BL、HGBL都有效。但出于患者年龄考虑，应当采用更低强度的治疗，且CD20、CD19阳性，建议减少到只采用免疫治疗。
余润泉教授：结合患者TdT阳性、CD123阳性、CD117阳性，同意诊断为急性B淋巴细胞白血病，可按照急性B淋巴细胞白血病治疗。
陈苏宁教授：判断为成熟B细胞肿瘤，建议加做DNA、RNA检测，要进一步检查才能明确。
傅卫军教授：患者单纯从免疫表型上判断，骨髓当中有异常原始细胞存在，且皆占30%以上，可以考虑为白血病。但从治疗的角度上，确切的区分急性B淋巴细胞白血病、Burkitt淋巴瘤或高级别B细胞淋巴瘤并没有意义。其次，患者以前的病史非常重要，有转化的可能。在没有病史的情况下，会考虑为成熟的B细胞淋巴瘤。最后，考虑到患者年龄高，HyperCVAD治疗方案风险会比较大。
分享专家：韩秀华教授 上海市嘉定区中心医院
讨论专家：魏辉教授、余润泉教授、李小秋教授
病例概要：第一例为51岁男性患者，骨髓片显示红系增生极度活跃，幼红细胞占95.5%，其中原红细胞占13.5%，核出芽、巨幼样改变、超大双核、三核红细胞可见。片上退化细胞多见，单核样组织细胞易见，糖原染色幼红细胞可见强阳性。诊断为急性红白血病，没有进行治疗。
第二例为53岁男性患者，“骨髓，活检”骨髓有核造血细胞占70%，粒系见幼稚细胞增多，并见异常定位，红系巨幼样变，幼稚细胞早灶性分布，巨核细30个/mm2，单圆核、多圆核及小巨核细胸为主，骨储间质轻度纤维化(MF-1)，考虑骨髓增生异常综合征（MDS），采用AZA+CIG方案治疗。会议就患者的诊断和有效的治疗方案进行了讨论。
魏辉教授：在形态学上，白血病的诊断主要依据原始红细胞超过20%来判断。这两个患者整体上原始红细胞都没有超过20%，按照这个标准诊断为MDS-EB-2型更合适。在遗传学上，第一例患者没有特殊的遗传学标志，第二例患者有特殊的遗传学标志，NPM1突变。结合原始红细胞和遗传学标志，第二例患者可以考虑为白血病或红白血病，需根据生物学特点来制定治疗方案。
余润泉教授：第一例患者，外周血中出现原粒细胞，骨髓中幼红细胞占80%以上，可以诊断为髓骨细胞白血病。第二例患者，同意诊断为MDS-EB-2型，但有红系发展的倾向。值得学习的是，病例中做了两个非常有针对性的检查，E-cad和骨髓Fish检查。E-cad阳性对于红细胞白血病是一个非常敏感且常见的标志，阳性率大概94%，这项检查对于诊断纯红细胞白血病和MDS有很大的帮助。另外，纯红细胞白血病P53突变率为100%，骨髓Fish检查是否突变非常有针对性。
李小秋教授：对于诊断红白血病，WHO的标准是红细胞是否为病理性的、肿瘤性的增生。可通过E-cad、CD71、CD235a三个指标组合起来判断。其次，理想标准为P53突变，按照这两项标准即可判断。
分享专家：张秋蓉教授张家港市第一人民医院
讨论专家：陈苏宁教授、傅卫军教授、余润泉教授、李小秋教授
病例概要：患者男性，57岁，以“头晕乏力明显”为主诉就诊。入院后进行骨髓涂片、流失细胞、融合基因检查，疑似嗜酸性粒细胞比例（17.8%）增高，诊断MDS，共进行四个疗程治疗，初次化疗后骨髓抑制高热、予注射用亚胺培南西司他丁钠、替加环素、伏立康唑等联合抗感染及输血等支持治疗，治疗过程中显示嗜酸性粒细胞比例明显升高，随后复查骨髓、胸腹部CT、头颅MRI、并请神经内科会诊后进行对症治疗。本次会议就患病原因及治疗方案进行讨论。
陈苏宁教授：患者AML诊断明确，存在RUNX1等髓系突变，但同时也要考虑3级未变异的胚系来源。至于嗜酸性粒细胞比例升高是髓系肿瘤伴随的现象，还是说高嗜酸细胞增多症是独立存在的，仍需要采集更多信息。（1）采集患者既往体检结果，在AML诊断前，是否出现嗜酸增高问题，几个月或一两年时间中，体内负荷不大，但嗜酸指数已升高，证明这两者不一定有关；（2）患者经过有限治疗，AML得到缓解，但嗜酸仍高，对于经济条件不足的患者，可根据外周骨髓（RUNX1）等热点突变做PCR；（3）治疗反应上，从数据上看，在最近治疗后，嗜酸细胞绝对值和比例均有明显下降，这些数据更支持本病例为反应性嗜酸细胞增多症；（4）EGPA诊断要有病理依据，诊断较难，还需做相关筛查，在治疗方面，对AML患者来说，阿扎胞苷、维奈克拉仍是比较好的药物治疗方案，嗜酸细胞增高一线治疗还是以激素为主，经济条件允许的病人，美泊利单抗也是很好的选择。
傅卫军教授：针对该病例，如果嗜酸性升高与疾病本身有关，前期很可能为CMML，后面转化为急性髓系白血病，CMML中有些病人有明确的嗜酸性细胞升高，但部分人群可能有明确基因改变。（1）重要的基因检测为PDGFβ，数据显示，嗜酸性细胞升高为克隆性增值，与白血病本身有关系；（2）该病例是否为反应性嗜酸性细胞？在白血病缓解后，外周血嗜酸性细胞仍在不断升高，如考虑为反应性，既往病史尤为重要；（3）Churg-Strauss综合征，即嗜酸性细胞肉芽肿系血管炎，这类疾病患者患有哮喘、鼻窦炎过敏史，大多数病人IgE偏高，多数病人ANCA检查呈阳性。PDGFβ重排患者，在后期治疗中，靶向药物发挥作用，对病情有一定帮助。
余润泉教授：首先，病人在发病之初，已存在大量细胞增高情况，出现脾大现象，不是来自于MDS，而是来自慢性粒单核细胞白血病；其次提到EGPA相关内容，排除Churg-Strauss综合征较容易，且存在自身抗体，检查ANCA数值是否高；再者在于PDGF内容，有针对性的引起自身免疫升高，有些变化非常隐蔽，需进一步补充分子病理检测，检查是否存在酪氨酸、肌酶等基因融合中关于嗜酸粒增多的现象。
李小秋教授：嗜酸性细胞增多较明显的为嗜酸粒，伴有酪氨酸、肌酶、基因融合的髓系/鳞系肿瘤，对于PDGFα或PDGFβ界定，关键是多用生物学分子检测方法进行检测，重点排除或确认以及TKI潜在应用性，分子病理检测非常重要。
分享专家：舒凌教授盐城市第一人民医院
讨论专家：李小秋教授、傅卫军教授、余润泉教授
病例概要：患者男性，58岁，因“确诊滤泡性淋巴癌2年余”入院，治疗前期诊断为下咽部恶性肿瘤史，淋巴癌基因突然检查中，EZH2最为明显。治疗过程中患者合并新型冠状病毒感染，予以奥妥珠单抗维持治疗，积极抗感染好转出院，曾就诊于多家医院并进行病理、穿刺活检、喉镜及PET-CT检查，但目前治疗方向仍不明确。探讨患者反复肺部感染原因及治疗策略。
李小秋教授：淋巴血液肿瘤合并实体瘤这种类型病例在肿瘤科尤为常见，随着老龄化发展，很多惰性淋巴瘤（慢鳞、滤泡）合并肺癌/乳腺癌/口咽癌/喉癌等，针对该病例，诊断是明确的，喉癌伴有局部复发，结合病史诊断为浸润性癌变，治疗方案上优先处理喉癌，其次为滤泡淋巴瘤。
傅卫军教授：针对该病例，下咽喉鳞癌更为致命，关于滤泡，患者反复感染导致后续治疗难度增加，针对3-4期低级别滤泡、无明显症状并没有非常明确的治疗指征在内的患者，治疗方式可以以主要矛盾为主，不加重复发疾病的治疗困难更为合适，否则会出现多处感染，增加诊治难度。
余润泉教授：还有2个问题需进一步明确：
1.第一次做咽部鳞癌化疗之前，是否进行外科切除？
2.后期诊断滤泡性淋巴瘤为低级别Ⅳ期A组，FLUPI为2分、FLIPI-2为1分，是以什么为判断标准？FLIPI-2共有以下五点指标：＞60岁；血红蛋白水平是否＜12g/dL；骨髓是否侵犯；β2-微球蛋白是否正常；最大淋巴结的最大直径是否≥6cm。总的来看，针对该病例，先处理喉癌更重要，关于滤泡淋巴瘤，还需观察、等待、随访后再治疗。
本期病例会诊中的每个病例都有很多值得借鉴学习之处，可以看出每家区县血液联盟成员单位都做了精心的准备，也引发了临床医生们深入的思考。感谢周帆教授从第一期到第十期的辛勤筹备，让我们获益良多，希望在后续的病例会诊中，能够增加集中讨论环节，或者在后续会议中再次拿出来，结合最新的治疗情况，让大家能再次进行探讨，从而收获更加正确的判断，提升血液疾病诊疗水平。
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